使用流动电化学开发的更安全的氟化工艺

英国的研究人员结合了氟化学、电化学和流动化学，开发了一种全自动化的氟化反应流动系统。通过就地猝灭危险的含氟试剂，该系统应降低实验化学家的暴露风险。

有机分子中碳氟键的构建是化学合成中的一个新兴领域，这仍然是有机化学家面临的难题。氟化可以增强药物分子的亲脂性、膜渗透性、代谢和治疗特性。近年来，含氟药物在药物市场上呈指数级增长，为持续发展提供了主要动力。市场上几乎三分之一的顶级药物在其结构中都含有氟原子。例如，调节胃酸的兰索拉唑 (Prevacid) 和抗抑郁药氟西汀 (Prozac) 被认为是最成功的含氟药物。天然存在的有机氟化合物相对较少，生物合成的有机氟化物很少。因此，形成 C-F 键的简单途径无法从自然中获得。

氮杂氟试剂（例如 Selectfluor®、5 N-氟吡啶鎓盐6和二乙氨基三氟化硫7 ）的开发是一项重大突破，因为它们在工作台上是稳定的。然而，它们的价格高、由氟气制备以及原子经济性极差，意味着其工业应用潜力有限。氢氟酸 (HF) 是可商购的且成本极低，因为它是许多有机氟化合物（如含氟聚合物和制冷剂）的氟源。在半导体工业中也用作清洗剂。但是，即使在实验室规模上，HF 的利用也受到其毒性的阻碍。

氟化步骤在有机化学中越来越普遍，特别是在合成药物分子时。然而，氢氟酸——最容易得到的氟化物试剂——的毒性会造成问题。

设计的自动化流水系统托马斯Wirth卡迪夫大学(Cardiff University)的教授和他的同事们，正在利用各种底物研究一系列高价碘介导的氟化反应。反应通过瞬态(二氟碘)芳烃中间体进行，当底物被添加到流动系统中形成氟化产物时，中间体立即反应。通过在反应后注入水基，反应被淬灭，相分离可以很容易地分离出产物。

在线淬火减少了使用氢氟酸的危害

“泵、电化学反应器、产品收集和自动洗涤都是由电脑控制的。Wirth说:“这种化学物质没有人工作用，都包含在通风柜的流动系统中。”“这对所有使用有害和无害试剂的化学都是一个非常有趣的方面，可以促进和自动化标准程序，如work-ups。”

流动反应被证明比批量反应更有效，大多数底物的产率相似或更高，反应时间明显更短。“在产生中间试剂后，可以直接添加底物，这样就可以转化底物，并进行不能批量进行的反应。”我们实现了新的化学，并使用这种方法获得了以前无法制造的分子，”Wirth评论道。“这种在添加底物之前在流动中产生短暂反应中间体的技术是已知的，但我们现在已经将其应用于氟化化学。”

扩大反应规模对产率没有不利影响

鉴于反应时间缩短、安全性和后期氟化反应在药物化学中日益重要，该过程在工业环境中可能被证明是有价值的。到目前为止，这个过程已经进行了8克规模，没有减少产量。

“将电化学间歇反应转化为流动反应是实现该反应广泛应用的非常重要的一步，尤其是在工艺化学环境中。”因此，将使用HF试剂的氟化反应转移到流动中，将有助于它们的能力扩大阿拉斯泰尔·伦诺克斯他是英国布里斯托尔大学的合成电化学专家。“然而，使用更便宜的电极材料和更高的浓度来证明它们在工业上的可行性仍然需要证明更高的规模。”

References

This article is open access

B Winterson, T Rennigholtz and Thomas Wirth, Chem. Sci., 2021, DOI: 10.1039/d1sc02123k