基于连续流技术高效绿色合成双硫仑并探索其工业化

由于化学化工行业对可持续发展和绿色制造的迫切需求，连续流化学作为一门新兴学科越发受到广泛关注。连续流反应具有传质快、传热效率高、过程安全性好、废料排放少等优点，从而易于实现从实验室到工业生产的无瓶颈放大。

最近，王晓课题组以连续流技术为核心，开发出一套用于连续光催化合成的微反应系统，用于合成重要的橡胶硫化促进剂和药用分子二硫化四乙基秋兰姆（TETD，双硫仑）。新方法极大缩短了反应时间，并提高了产品收率和纯度。实现结果表明，在仅25分钟的停留时间下，TETD产率即可达到94%。经过长时间的放量实验，此系统仍可保持良好的稳定性，TETD的分离产率高达96%。相关成果以 “Continuous-flow step-economical synthesis of thiuram disulfides via visible-light photocatalytic aerobic oxidation”为题发表于Green Chemistry（2021, 23, 1280），王晓副教授为通讯作者，2018级硕士研究生许皓星为本文第一作者。

秋兰姆类促进剂的传统合成步数多，并通常使用强酸、强碱、过氧化氢、金属氧化物等试剂，反应慢，放热量大，废料处理成本高。新方法使用氧气作为绿色廉价的氧化剂，只需一步，且不使用任何额外的酸或碱；根据Lambert-Beer定律将微通道与光催化结合，从而绿色高效地合成该类产品（图1）。因在微通道中反应彻底，原料可按接近1:1的比例添加，故新方法除溶剂和有机光催化剂外，不产生任何废料。

图1. TETD传统合成工艺与连续流工艺的对比

首先，团队以二乙胺和二硫化碳为原料，研究了光催化剂和光源对合成相应二硫化物的影响，确立了以Eosin Y为光催化剂，绿光为光源的方案。随后设计了一套连续流反应装置，采用气体质流控制器（MFC）进行氧气输送，以恒流泵输送底物和催化剂的溶液，两股物料在通过微混合器后进入微通道反应器中形成气-液两相间断流。并在反应器周围添加LED光源，在装置的下游部分安装微型背压调节器以控制系统总压（图2）。在这套装置中，气、液流量可以得到精准的控制，混合效果远好于传统批次反应器。微反应器光程长度仅0.8 mm，从而提高了光化学反应效率。

图2. 用于连续合成TETD的微反应器系统

随后，团队对流动反应的保留时间、压力、溶剂等参数进行了优化（图3），确立了醇类为溶剂、压力75 psi、停留时间20–25 min 的最优反应条件，并进一步合成了多种常用的秋兰姆类促进剂（图4）。机理方面，团队通过实验确立了质子耦合电子转移（PCET）反应机理，并采用二苯基异苯并呋喃（DPBF）作为单线态氧捕获剂，观测到UV-Vis光谱中409 nm处DPBF紫外吸收明显减少，证实了单线态氧的存在。

图3. （a）压力对以乙醇为溶剂合成TETD产率的影响；（b）反应停留时间对以乙醇为溶剂合成TETD的产率的影响；（c）反应停留时间对以甲醇作为溶剂合成TETD的产率的影响。

图4. 底物适用范围

目前合作企业已完成工业化论证。每套装置预计占地面积小于1 m²，仅为传统批次反应的1/20左右（相同产能下），造价控制在4万元以下。在高流速下连续运行，预计日产能可达几十千克。产品晶型和纯度都优于传统方法，安全性大大提高，废液排放量显著减少。申报专利一项（202011315319.5）。该项目的开展，为寻找一种普适的连续流氧气氧化方案提供了丰富的经验基础。

此外，课题组以类似的连续流反应装置促进C–N糖苷键生成，提出了N9嘌呤核苷的前生物合成新途径，于近日发表于Cell Reports Physical Science（2021, 2, 100375）。并运用上述两相流体系，在燃油氧化脱硫反应方面取得了进展（J. Flow Chem.2020, 10, 597）。