微流控光反应器治疗新生儿黄疸

几乎所有新生儿都会出现高胆红素血症，定义为血清总胆红素（TB；由未结合和结合胆红素组成）超过 1 mg/dl。新生儿黄疸是新生儿高胆红素血症的一个子集，其中 TB 水平表现为黄疸并且非常常见，影响大约 60% 的新生儿。1大约 5% 的新生儿出现显着的高胆红素血症（TB > 95%）。

由于其亲脂性，未结合胆红素可以穿过血脑屏障并在中枢神经系统组织中积聚，在那里它可以引起神经损伤，表现为胆红素诱导的神经功能障碍（BIND）。BIND 有两种形式：具有可逆损害可能性的急性胆红素脑病和慢性胆红素脑病（以前称为核黄疸），症状包括运动功能障碍、听觉功能障碍、癫痫发作，在某些情况下会导致死亡。神经系统损伤的风险与结核病水平、上升速度和暴露时间有关。在美国，极端 (>25 mg/dl) 和危险 (>30 mg/dl) 高胆红素血症分别发生在大约 0.14% 和 0.01% 的婴儿中，而在全球范围内，极端和危险的高胆红素血症的发生率要高得多。这使新生儿处于极高的 BIND 风险中。因此，在新生儿出生后的最初几天，至少要进行一次结核病水平测定是非常普遍的。

新生儿高胆红素血症的最常见治疗方法是全身光疗，其中未结合的胆红素经过光反应形成异构体，主要是荧光素，更容易从体内排出。在大多数新生儿高胆红素血症的情况下，这种治疗足以控制或减少结核病，并且是目前安全性和简单性方面的最佳实践。然而，光疗相对缓慢地降低胆红素水平，长时间暴露于高胆红素水平会增加 BIND 的风险。因此，光疗无反应的高胆红素血症和危险的高胆红素血症，需要换血以预防 BIND。换血是一种风险相对较高的过程，其中婴儿富含胆红素的总血量与供体血液以小增量交换两倍（双倍体积交换）。换血是一个复杂且劳动密集型的过程。在美国，它通常只能在更高级别的新生儿重症监护病房中使用，有时需要运输才能接受这种治疗。此外，由于对新生儿高胆红素血症进行了密集筛查以避免 BIND，因此即使在这些中心也很少需要换血。在全球范围内，换血更为常规，尤其是在中低收入国家，这些国家的换血率可能超过每 100 个活产 1 例。因此，需要一种更安全、更方便的换血替代方案，可以快速管理新生儿黄疸的严重病例。

虽然在大多数情况下，使用光疗可以有效治疗黄疸，但严重的情况需要换血，这是一种风险相对较高的手术，需要将新生儿富含胆红素的血液替换为捐献者的血液。在这里，我们研究了微流控光反应器中的体外血液处理作为交换输血的替代方法。这种新的治疗方法依赖于与光疗相同的原理，但利用微流体来加速胆红素的去除。我们的结果表明，470 nm 的高强度光可用于快速降低胆红素水平，而不会对血细胞中的 DNA 造成明显损伤。470 nm 的光比 505 nm 的光更有效。对 Gunn 大鼠的研究表明，光反应器处理 4 小时可显着降低胆红素水平，与换血时观察到的胆红素减少相似，时间尺度相似。对人类新生儿的预测表明，这种新的治疗方法有望超过使用低血流量和灌注量的换血疗法的性能，这将促进血管通路并提高安全性。

结论

在这项研究中，我们强调了在微流体光反应器中进行体外血液治疗的潜力，作为治疗极端新生儿黄疸的一种有前途的方法，有可能为换血提供一种更安全、更方便的替代方法。这种新的治疗方法使用与光疗相同的光催化反应，但可以使用约 100 倍的高光强度来实现更快的胆红素光转化。我们的实验结果表明，胆红素转化率随着光强度的增加而显着增加。胆红素转化在薄微流体通道中比在厚通道中更有效，470 nm 的光比 505 nm 的光更有效。我们的结果还表明，用高强度 LED 灯照射血液是安全的，因为我们没有观察到 DNA 损伤的显着增加，即使光强度比传统光疗中使用的强度高 100 倍以上。

新生儿治疗的理论预测突出了微流体光反应器的两个优点，它们将促进该装置的临床接受度：（1）该装置的小体积将能够建立体外回路，而无需用供体血液进行灌注（2）低血流量将实现安全和方便的血管通路，促进医生开始治疗并提高患者的安全性。

在微流体光反应器准备好用于临床之前，在未来的研究中需要考虑几个因素。此处用于治疗 Gunn 大鼠的装置需要按比例放大，以治疗大约 10 倍大的人类新生儿。还需要更严格地证明安全性和有效性——包括在体内测量 DNA 损伤作为光强度和曝光时间的函数——使用更能代表人类新生儿高胆红素血症的临床前动物模型，例如恒河猴。当前研究中使用的装置需要全身抗凝，这与新生儿出血风险有关。未来的研究应该检查通过涂覆装置表面以局部抑制凝血来减少或消除对全身抗凝剂的需求的潜力。在未来的研究中还应检查剪切速率对装置内血液凝固的影响。在未来的研究中更严格地检查温度控制以确保血液温度保持在安全水平也将是有用的。总的来说，光反应器技术的进一步发展有可能为治疗极端新生儿高胆红素血症提供一种有前途的新方法。

Microfluidic photoreactor to treat neonatal jaundice

https://doi.org/10.1063/5.0066073