纳米药物技术

纳米药物属于高端药物制剂，是药物与相关载体材料制成的粒径在1-1000nm范围内的纳米载药微粒或纳米药物晶体的统称。纳米材料和生物体息息相关，生物体重存在大量精细的纳米结构如核酸、蛋白质、细胞体等。纳米生物材料是指应用于生物领域的纳米材料与纳米结构，保活纳米生物医用材料、纳米药物及药物的纳米化技术。

利用纳米技术设计功能性生物材料用于递送药物，能够显著增加药物的溶解度和生物利用度，增加药物的肿瘤靶向性，同时还能提高药物的稳定性，从而降低化疗产生的毒副作用。此外，利用纳米技术构建的磁性纳米粒、量子点、金属纳米粒等还能潜在用于癌症诊断，显著增强诊断的灵敏度，为癌症的早期发现和及时治疗提供可能。纳米药物将来会朝向功能一体化、靶向性更好、疗效更佳、毒副作用更小的方向发展。 通过对纳米材料的理性设计和合成，将目前临床上诊断和治疗两个分离的过程/功能集成于一个纳米载体，即构成了诊疗一体化纳米平台。能够实时、精确诊断病情并同步进行治疗，而且在治疗过程中能够监控疗效并随时调整给药方案，有利于达到最佳治疗效果，并减少毒副作用。

近两年来，大型跨国药企纷纷开始重点布局细胞和基因疗法，据不完全统计，2018 年以来，大型药企在基因治疗领域的并购接近 10 起，其中不乏交易对价超过数十亿美元的重磅收购交易，产品主要涉及肿瘤和罕见病治疗。 2019 年 2 月罗氏宣布43亿美元收购 Spark Therapeutics，获得其已上市的基因疗法 Luxturna和多个在研疗法； 12 月罗氏再次加码基因疗法，宣布以预付 7.5 亿美元，再支付价值 4 亿美元股权的形式，获得 Sarepta治疗 DMD 的基因疗法 SRP-9001 在美国境外的商业化授权。 从并购节奏看，基因疗法已经成为全球医药企业的必争之地，跨国制药巨头的持续加码，代表了行业发展的新方向，也表明了市场对细胞和基因治疗的信心，将推动纳米基因疗法商业化进程加速向前。

2017年全球纳米药物市场价值为403.7亿美元，预计到2026年将达到792.9亿美元。制药行业专注于最新兴的制药科学领域被称为「纳米制药技术」。慢性疾病/病症的日益普及以及医疗保健基础设施的发展正在促进采用纳米医学的新型药物，以提高疗效和改善患者预后。纳米技术在应用于医疗设备和药品时具有非凡的优势。专利保护允许制药公司以高利润率出售药品，例如辉瑞公司的药物Lipitor，占辉瑞公司收入的约130亿美元。纳米药物在收入增长方面具有巨大潜力。纳米技术在医药领域的引入已经彻底改变了制药行业；纳米药物具有广泛的应用范围，大占比集中在基因治疗、细胞治疗、溶瘤病毒等新技术领域，可用于成像、诊断和治疗，并极具有主导医药市场的未来的新方向。

临床应用的纳米生物：

纳米医药以纳米颗粒为药物载体，将药物包裹在内或者直接链接在表面，从而进行药物运输。与传统药物相比，纳米药物具有小尺寸效应，容易进入细胞；表面积达可连接功能基团实现靶向治疗；具有多空、中空等结构，药物装载量大，易于实现药物缓释等。用作药物的纳米材料有脂类体类，白蛋白纳米粒子，聚合物-蛋白结合物、纳米晶、高分子胶束等。

脂质体由亲水端和疏水端形成具有双分子层结构的直径为纳米级的封闭囊泡，中间封闭区域用于包封药物。脂质体能降低非靶向器官/组织的毒性、减少药物不良反应、提高治疗指数、增加药物溶解度、保护药物在体内的稳定性或者提高患者顺应性等。例如应用较广泛的脂质体DoxilDaunoXomeMyocet等。其中阿霉素脂质体是目前研究最多的抗癌药物脂质体制剂。美国Sequus公司开发的阿霉素脂质体Doxil于1995年获得美国药监局FDA的许可，用于治疗人体免疫缺陷病毒HIV相关的卡波西肉瘤，后被许可用于治疗卵巢瘤以及多发性骨髓瘤。生物膜的脂质双分子层组成，内部包裹阿霉素，外围连有2000Da的PEG(7.28)。囊泡平均大小为80-90nm，每个囊泡大约包裹15000个阿霉素分子。采用STEALTH技术将阿霉素包裹于PEG化的隐形脂质体，由于PEG修饰对脂质体的空间稳定化作用，可在体内循环数日，从而提高了阿霉素的抗肿瘤活性，同时大大降低了阿霉素的心脏毒性。Myocet也是一种阿霉素脂质体，2000年有Elan上市，目前在欧洲和加拿大应用，主要用于治疗乳腺癌，循环时间短，释放速率快。白蛋白是一个天然的疏水分子，只有红细胞1%大小，为纳米颗粒。将白蛋白与药物仪器制成白蛋白纳米粒子药物，具有很好的稳定性和高的亲水性，可控性更好，是中理想的药物模式。Abraxane是一种天冬酰胺纳米材料，由Enzon公司生产，于1994年通过美国FDA审批上市，用于治疗急性淋巴细胞性白血病，增加了疏水性，延长了酶在血液中的循环时间，降低免疫系统识别，降低了天冬氨酸酶的副作用。

纳米晶（nanocrystal) 是一种增加药物溶解度的途径，很多药物的溶解性差，导致药物的利用率低、稳定性差，纳米晶将药物本身进行纳米化，通常是将药物分散在液体介质中，得到有纳米晶药物、少量稳定剂和分散介质组成悬液。纳米化以后的粒子粒径减小，表面积增大约1000倍，从10um减小到100nm，表面积增大以后，药物溶出速率随之增大，能够显著提高生物利用度。目前已有纳米晶药物上市或临床实验阶段，包括RapamuneEmendTricor等，Rapamune是西罗莫司的纳米晶药物，2000年由Wyeth公司上市，相较于口服液具有高稳定性，生物利用度更高。Emend是阿瑞吡坦的纳米晶胶囊，2001由Merck公司上市用于治疗呕吐。Tricor是非诺贝特纳米晶药片，2004年由Abbott公司上市，用于降低胆固醇。Megace ES是甲地孕铜纳米晶口服液，2005年由Par Pharmaceutical公司上市，用于治疗确诊的艾滋病患者厌食、恶病质的体重下降问题。