自动化合成药物小分子技术

NUS研究人员近日研发出了新的技术并发表在了顶级学术期刊，该技术可用于药物化合物的自动化生产，若投入使用可以节省巨大的人力和时间成本。

药物化合物自动化技术

迄今为止，用于治疗用途的新小分子化合物的发现和研发涉及大量时间、精力和资源的投资。新加坡国立大学 (NUS) 的一组研究人员为传统化学合成提供了新的思路：他们开发出了一种新技术，可以自动化生产适用于药物用途的小分子。该方法可能用于替代通常通过手动过程生产的分子，从而减少所需的巨大时间和人力成本。

实现这一技术突破的研究团队由新加坡国立大学化学系（NUS Department of Chemistry）Wu Jie助理教授和新加坡国立大学化学与生物分子工程系（NUS Department of Chemical and Biomolecular Engineering）Saif A. Khan副教授领导。

新加坡国立大学团队展示了用于合成癌症治疗的药物分子 prexersatib 的新技术，该技术在32小时内实现了全自动六步合成，分离产率为65%。此外，他们的技术还成功地以自动化方式生产了23种 prexasertib 衍生物，表明该方法具有药物发现和设计的潜力。

该研究结果已经于近日发表在顶级学术期刊《自然化学》（Nature Chemistry）杂志上，并被认为有可能在未来应用于各种药物分子的生产。

技术细节

端到端连续流动合成的最新进展正在迅速扩展流动反应器中小分子药物化合物自动合成的能力。对于具有重复功能单元的分子，例如肽和寡核苷酸，有明确定义的生产方法。然而，由于溶剂和试剂不兼容等问题，对活性药物成分进行多步连续流合成具有挑战性。

新加坡国立大学研究团队开发的新自动化技术结合了两种化学合成技术，包括连续流动合成，以及固体支持合成。化学反应在无缝过程中进行，其中分子化学键合并生长在不溶性载体材料上。

他们的新技术称为固相合成流或 SPS 流，当反应试剂流过填充床反应器时，可以在固体支持材料上开发目标分子，整个过程由计算机自动化控制。与现有的自动化技术相比，SPS-flow 方法能够实现更广泛的反应模式和更长的线性端到端自动化合成药物化合物。

研究人员在抗癌分子 prexasertib 上测试了他们的技术，因为它适合附着在用作支持材料的固体树脂上。这是对现有生产 prexasertib 方法的改进，原有方法估计需要大约一周的时间，并且需要大量的六步手动过程和纯化程序才能达到50%的产率。作为对比，他们的新方法将时间缩短为32小时，产率提升至65%。

Prexasertib分子图，来源：维基百科

药物开发新可能

NUS 团队计划通过开展更多结合最畅销药物分子的研究，进一步展示他们的 SPS-flow 技术的多功能性。

“我们的新技术为按需自动合成药物分子及其衍生物提供了一个简单而紧凑的平台。我们估计，现有市场上前 200种最畅销的小分子药物中有73%可以使用这种技术生产。”Wu Jie助理教授说。

该团队未来的研究将针对开发适合制造的更大规模活性药物成分生产的全自动便携式系统。该系统将在先导优化中应用新开发的技术，以加快药物发现进程。

https://news.nus.edu.sg/nus-researchers-develop-novel-technique-to-automate-production-of-pharmaceutical-compounds/

https://www.nature.com/articles/s41557-021-00662-w