氟化反应
1771年Scheele第一次报道了氟化氢，1886年Henri Moissan电解得到了氟气。从二十世纪三十年代初期氟利昂问世以来，氟化学的发展生机勃勃。许多尖端技术（原子能工业、火箭、宇航等），和一些重大的工业项目及药物都采用了含氟化合物，如原子弹中235U浓缩，高性能含氟液晶材料，塑料王聚四氟乙烯，医药行业氟喹诺酮类抗菌素、抗抑郁症药物氟西汀等等。因此，有机氟化物的合成是有机合成领域的一个重要分支。
氟原子(F)，其电子排布为2s^2 2p^5,电负性4.0，均裂能37 kcal/mol，键能F-F：6.6 kcal/mol, C-F:111 kcal/mol，键长C-F：1.32。从以上数据可以直观看出：F原子是一个未被完全包裹的原子核，原子半径小，活性非常高，即使在低温和无光照的条件下也很容易引发一个无法控制的链反应，一旦温度失控就是全范围的爆炸反应。氟也是电负性最强的元素，这种极强的电负性增加了氟与碳的亲和力，也意味着有机氟化物的合成有多种方式。
氟官能团化方法有：通过不饱和碳碳键的加成合成氟化物。主要是针对烯烃或炔烃的加成，是合成氟代烃最主要的方法。使用F2和HF可以分别合成双氟代和单氟代的氟化物，但由于其危险性和使用不便性以及反应放热严重，难以控制，限制了其在常规有机合成中的应用；通过重氮盐合成氟化合物。Balz-Schiemann反应是合成含氟化合物的一个重要反应，具体反应为芳香胺类化合物通过重氮盐热解而得到相应的氟化物。一般是将水溶性重氮盐在HBF4作用下转化为不溶于水的氟硼酸盐ArN2BF4，或直接在硼酸存在下进行重氮化，再加热分解重氮盐，即得相应氟化物。另一种方法是在Olah试剂（HF/pyridine）存在下,α-氨基酸的胺基经重氮化被氟取代生成相应的α-氟代羧酸，而高HF/pyridine比例（70/30）的Olah试剂会导致α-氨基酸在氟化时发生重排生成β-氟代羧酸；经亲核氟代反应合成含氟化合物。亲核性的氟化试剂如HF，包括HF的盐，MoF6，SiF6，SF6，Ishikawa reagent，DAST试剂及其衍生物Deoxo-Fluor等氟化试剂能对含氧和含硫底物（如环氧，醇，醛，酮，酸，酯，磺酸酯，硫醇，羰基化合物）发生亲核取代反应，生成相应的氟化合物；经亲电氟代反应合成含氟化合物。亲电氟代试剂主要有：①，F2，XeF2；②，含O-F键类试剂，如：CF3O-F，CH3COOF，CsSO4F；③，含N-F键类试剂，该类亲核氟化试剂是发展最为成熟的一类，也是有机合成中应用最多的，很多已经商品化，其中最著名的为Selectfluor试剂；④，含X-F键类试剂，如：FClO 3，Tos-IF2。亲电性的氟代试剂对芳环，羰基化合物，烯醇醚，烯胺，烯醇酯，以及一些金属有机化合物等底物发生亲电取代反应，生成相应的含氟化合物；三氟甲基官能团化合物。经过多年的研究，目前已经发展了多种引入三氟甲基官能团的方法，按照反应机理来分，主要分为三大类：自由基三氟甲基化，亲核三氟甲基化，亲电三氟甲基化。
DAST学名：二乙胺基三氟化硫，是一种商品化的液体氟化试剂。该类DAST试剂最早是由Demitras于1964 年首合成，1975年DAST试剂商品化的成功开发是在Middleton领导的Dupont 小组进行的。DAST可以将羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为双氟代化合物，而对羧酸及其衍生羧酸化合物的羰基没有影响仅将羟基转化为氟。
含氟化合物及中间体是精细化工产品的重要组成部分，是当前工业生产中增长最为迅速，附加值最高的细分领域。含氟中间体是国内外重点开发的三药（医药、农药、兽药）与新材料重大科技及产业化工程的关键，是我国化工发展的战略重点之一。
发达国家在高端氟精细品、利用氟单体开发下游产品等方面继续保持优势地位。在新创制的农药中，含氟芳环，含氟杂环化合物(三唑、吡啶、嘧啶等)占绝对优势，是现代农药的开发方向。
在含氟医药方面，含氟基团的引入已成为新药设计的重要手段。2018年美国FDA批准的38种小分子药物中，18种为含氟药物。含氟精细化工产业是我国氟化工行业中增长最快、附加值最高的细分领域。
用氟气 (F2) 直接氟化是最经济，最高效的氟化工艺，但是直接氟化存在诸多难题：
Ø 放热剧烈，通常需要在低温（-20 ~0°C）下进行
Ø 氟气与原料液之间气液混合和传质困难
Ø 直接氟化往往选择性差，易生成多氟化副产物
Ø 对设备腐蚀严重
Ø 降膜反应器，鼓泡塔反应器，薄膜多通道反应器等均无法达到理想效果
含氟有机化合物因其具有特殊的物理、化学及生理性质，被广泛应用于农药、医药、兽药、染料、原子能和航空航天等领域，而有机化合物的氟化过程放热剧烈，采用常规反应器合成氟化物危险性较大，不易安全生产。微反应器的几何特性、传递特性和宏观流动特性决定了其在有机化学和化工领域有着常规反应器无法比拟的精确控温、反应时间短、安全性高和易于放大等优势，尤其适于处理强放热的氟化反应。
1.氟化剂选择
用于有机物氟化反应的氟化剂品类繁多，按照性质不同，可分为无机氟化剂(如 KF、NaF 等)和有机氟化剂(如 N - 氟代吡啶盐等)；按照氟原子引入机理，分为亲核氟化剂、亲电氟化剂和自由基氟化剂。不同类型中常用的氟化剂如下：
（1）亲核型氟化剂
HF及碱金属氟化物如KF、NaF 等；路易斯酸SF 4、SiF 4、二乙胺三氟化硫、二甲氧基乙基胺基三氟化硫、吡咯烷酮三氟化硫、氮杂环己烷三氟化硫等。
特点：反应速度快，条件温和，收率较高，反应选择性好；对温度的适应范围较大，操作方便，消除反应和重排反应较少。
主要应用于醇、醛、酮等氟化，氟代脱硝、氟代脱卤素，制备含氟糖类、含氟甾体、含氟氨基酸和含氟抗生素等。
（2）亲电型氟化剂
FClO 3、CsF、XeF2、N-氟代吡啶盐、N-F三乙胺、N-氟代双苯磺酰亚胺、四氟硼酸盐、手性 N-F奎宁生物碱季铵盐、四丁基氟化铵等。
特点：反应速度快，条件相对温和，种类繁多，操作方便，反应选择性好。
主要应用于芳烃、羰基化合物、烯醇醚、烯醇酯、酰胺、有机金属化合物等氟化，制备含氟医药等。
（3）自由基型氟化剂
氟气F2、三氟甲基化试剂TMS-CF 3、全氟烷烃类试剂等。
特点：有反应速度呈爆炸式，放热量超大，不易精准控制。
主要应用于氟化制备含氟气体，如CF4、NF3等，制备含氟试剂代替F2作氟化剂，如IF5、MnF 4、SF4等；有机物的直接氟化和全氟化等。
2.氟化类型
不同类型氟化剂的反应历程遵循不同的反应机理。氟化剂种类繁多，能够发生氟化反应的物质也很多，由于微反应器的尺寸特点，只有气体或低黏液体能够较好地通过微通道。所以，按照氟原子引入机理不同，选择几种常用的氟化剂，对微反应器中氟化反应的应用进行叙述。
（1）亲核氟化
二乙胺三氟化硫是最常用的亲核氟化剂之一，广泛应用于醇、羰基等含氧有机物的脱氧或环氧开环氟化过程，但由于其 90 ℃以上会发生爆炸，氟化温度与速度的控制尤显重要。
Macus 等以醇和羰基化合物为原料，以二氯甲烷为溶剂，二乙胺三氟化硫为氟化剂进行脱氧氟化；实验采用Vapourtec公司生产R2 + / R4型连续流动微反应器，镶嵌有聚醚醚酮、全氟烷氧基树脂等惰性塑料流管来提升操作安全性，选用自校准双泵系统，将腐蚀性的二乙胺三氟化硫装载在R2 +模块的氟烷氧基树脂注射回路，液流在T形件中实现初步混合，进入R4 单元的对流流体线圈后，在温度为70 ~90℃下实现脱氧氟化，同时，采用CaCO 3 +SiO 2进行尾气吸收处理，该反应器实现实时监控，精准控制，具有较高的选择性，反应方程式如下：
（2）亲电反应
由于二乙胺三氟化硫应用的局限性，亲电氟化剂作为替代品被广泛使用，如四氟硼酸盐、N-氟代双苯磺酰亚胺、四丁基氟化铵等，这类氟化剂通常用于芳基等化合物的氟化过程，用于制备医药中间体等。
Nagaki等选用两个不锈钢的T型混合器M1、M2和两个反应器R1、R2组成，利用该微反应器探讨了芳基锂与亲电氟化剂合成芳基氟化物的反应，选用富电子的4-甲氧基苯基锂和缺电子的4-硝基苯基锂为芳基锂原料，以N-氟苯磺酰亚胺((PhSO 2 ) 2 NF)、N-氟代磺酰胺((C 9 H 10 SO 2 )NF)为亲电氟化剂，以乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷为氟化溶剂进行氟化。
研究发现，发现两种原料的氟化温度分别为0℃(前者)、-28℃(后者)，三种氟化溶剂均适用于N-氟苯磺酰亚胺的氟化反应，以四氢呋喃效果最佳，且N-氟苯磺酰亚胺氟化效果优于N-氟代磺酰胺氟化剂，二氯甲烷为氟化溶剂时，N-氟代磺酰胺氟化能力较差。
该研究建立了在微反应器中使用有机锂试剂合成芳基氟化物的方法，具有广泛的适用性，对于有取代基的芳基化合物，如硝基、氰基、烷氧基、羰基和甲氧基等，均能够实现在邻位、间位、对位上的选择性氟化，对于高效医药中间体的后期定向氟化具有重要的意义。
（3）自由基反应
氟是元素周期表中电负性最强的元素，是常用的自由基氟化剂，使用F2的直接氟化是制造具有高原子经济性的含氟分子的最直接的方法之一，有机物与F2反应放热强烈，速率极快，容易爆炸。因此在常规间歇反应器中难以用F2气体控制氟化反应。
Nuria 等研究了对硝基甲苯的直接氟化，以硅和 Prex 耐热玻璃设计直接氟化的微反应器。 该反应器由交替堆叠的硅层和 Prex 层组成，多层微元并联后数增放大来完成设计所需的任务量，氟气和液体分别通过单一端口引入所有层，垂直于各硅层和Prex层，气液两相通过流体分配器均匀分配在硅层上的反应通道，每层20个反应通道，各层堆叠成立体结构的微反应器，用镍膜防止氟气或氟化氢的腐蚀，适用于塞流、环流状气液反应中。