氧化反应在连续流微通道反应器中的应用

氧化反应是现代化学之中的重要组成，在有机合成之中更是有着不可或缺的地位，现有的氧化工艺多以间歇操作为主，工艺较为复杂，并且常常伴随着火灾、爆炸等安全风险，由于操作不当造成的反应失控现象时常发生。连续流微通道反应器是上世纪九十年代被首次提出的连续流化学中的一种重要反应器，与传统的间歇式反应不同，微通道使物料在连续流动状态下进行反应，其优秀的安全系数、极高的传质传热效率也使得它进入更多人的视野。

微反应技术已成为一种越来越流行的高效、安全地进行危险反应的方法。目前，微通道反应器已应用于多种危险反应，包括硝化反应、氢化反应、重氮化反应、氧化反应、聚合反应、重排反应等。氧化反应是最常用的单元反应之一，常用于制备酚、醇、醛、酮、羧酸和酸酐等含氧化合物，在精细有机合成生产和研究中占有十分重要的地位。浓硫酸氧化需要加入适当催化剂，但要求有机原料和氧化产物在反应条件下有足够的稳定性。微通道反应器的特征尺寸在10-1000之间，不仅将比表面积增大了100-1000倍，还将反应风险降到了最低。微通道反应器可以实现连续化制备，提高生产效率，同时减少占地面积，减小反应风险，节约投资成本。连续流微通道反应器满足了稳定流动和传质要求，有足够的传热面积，能够及时移走氧化反应释放的巨大热量，精确控制反应温度，缩短反应时间。

氧化反应在自然界中具有根本的重要性，也是有机合成中的关键转化。氧化反应广泛用于化学工业，使用各种氧化剂，从分子氧到过氧化氢，再到四氧化锇。使用无痕气态试剂而不是化学品，可以通过减少纯化过程中的废物来开发更环保的工艺，因为可以轻松地从反应中去除多余的气体。氧化反应在有机化合物的合成中很重要，因为这些反应会产生新的官能团或修饰分子中现有的官能团。然而，与自由基中间体的自氧化和其他反应通常表现出低化学和区域选择性。化学计量的金属氧化剂，如 KMnO 4 或 K2 CrO 4产生大量废物。

用分子氧氧化

分子氧的使用最大限度地减少了化学废物，产生的唯一最终副产品是水。O 2直接氧化有机底物很少见，因为电子从有机底物转移到氧化剂的能垒通常很高。对于具有三重基态的分子氧，这种高能垒是保护有机化合物免受破坏性氧化的自然方式。使用分子氧的缺点之一是难以防止原料过度氧化。流动化学中精确的停留时间控制使化学家能够使用最便宜的氧化剂来管理选择性氧化反应。

氧化反应在化学合成具有非常重要的地位。氧气资源丰富，氧化活性高，可以减少后续的分离和纯化过程而深受喜爱。但氧气的高活性会在工业化生产中造成反应难于控制，进而造成安全事故；而且氧化反应在工艺放大过程中，也存在很多问题，故国家安监局把氧化反应纳入18类重点监管危险反应中。

谈起氧化，化学上有很多氧化剂，包括高锰酸钾(KMnO4 )，铬酸，硝酸等等，然而这些化合物都对环境有巨大的污染，废物处理十分麻烦。

所谓绿色化学，就是原子的利用效率最高，没有副产品。随着市场竞争的加剧、环保的压力，寻找洁净的氧化剂，包括氧气和双氧水，则非常有利。然而氧气是助燃物，在传统釜式反应的应用中受到相当的限制，一是腐蚀性，二是安全性受到了巨大的挑战。

氧化反应是最常用的单元反应之一，用于制备酚、醇、醛、酮、羧酸和酸酐等含氧化合物，在精细有机合成生产和研究中占有十分重要的地位。浓硫酸氧化需要加入适当催化剂，但要求有机原料和氧化产物在反应条件下有足够的稳定性。微通道反应器满足了稳定流动和传质要求，有足够的传热面积，能够及时移走氧化反应释放的巨大热量，精确控制反应温度，缩短反应时间。

微通道反应器，反应物持液量低、传质效果好、换热面积大等优势为氧气直接氧化提供了可能。微通道反应器不但具有优异的传质和换热的特性，而且能直接对小试工艺进行放大而没有放大效应。

氧化模块

目前已开发出许多技术和方案以在流动中进行氧化反应，以解决与使用有毒，易燃和/或爆炸性氧化试剂有关的实际和化学挑战。尽管存在使用非均相氧化剂的例子，但大多数氧化模块可分为两类氧化模块。在气/液组件中使用氧气，在液/液系统中使用可溶性氧化剂，后者还涵盖单相氧化。

用分子氧进行气液氧化（三重态）。 分子氧代表绿色，无痕，分布广泛，是一种极好的氧化剂。但是，由于大量易燃溶剂和气体一起使用，在批处理系统中使用存在潜在的危险。当使用氧气以增加气体在溶剂中的溶解度时对反应器加压也是有利的。在流动中，这些问题很容易解决，从而创建了具有出色混合和传质能力的系统。下面展示的是这类流动反应器的两种设置，它们具有互补的优势，其区别在于输送氧气的方式不同。

图为以氯化铁（III）的苄基氧化程序为例，使用氧气，使用T混合器创建双相气液系统

图为使用氧气，通过套管式反应器输送，展示了苯乙烯转化为醛的过程

氧化：使用液相氧化剂和超声浴（绿色方框），以避免因氧化副产物而产生的沉淀物聚集。

反应系统-还原：使用管式反应器中的管子输送的氢气和经由填充床反应器的催化剂（发生还原的位置）

反应系统-还原：通过电解水使用原位产生的氢气，在压力下生成饱和溶液，该溶液通过装有催化剂的填充床反应器

反应系统-还原：使用氢化物将酯类化合物均匀地部分还原为醛类。蓝色框对应于变压器的冷却部分。

连续流微通道反应器在硝化反应中应用特点及案例

氧气或空气直接氧化甲基吡啶的连续流工艺

甲基吡啶是重要的医药合成中间体，特别是3-吡啶甲酸被称为Vitamin B3 是人体不可缺少的营养素。以前报道的合成方法中，反应时间长，操作条件苛刻而且使用金属催化剂。

使用微通道反应器，无需金属催化，对于底物3-甲基吡啶，2.5 bar氧气压力，室温下1分钟就可以得到3-吡啶甲酸，收率可达100%。

      Tempo氧化反应

四甲基哌啶氮氧化物TEMPO在化学、生物学、食品工业、农业等领域都有较为广泛的应用。它具有捕获自由基、猝灭单线态氧和选择性氧化等功能。在有机合成中用作各种醇和多元醇类氧化反应的催化剂，用于将伯醇氧化为醛，具高选择性，不再氧化至羧酸；将仲醇氧化为酮。

但Tempo氧化反应是一个液液非均相反应，对反应器的传质要求高，这就造成釜式反应收率低。

上图中的反应，使用微通道反应器，停留时间15秒，收率可达96%。

Swern氧化反应

Swern氧化是一种低温温和的氧化反应类型，温度低反应快，中间体稳定时间很短，很容易异构化, 放大过程容易引起中间体分解, 目前只适合于实验室反应。

环己醇Swern氧化反应，停留时间8.31秒，收率可达91%。

Swern氧化反应在微通道反应器中的优势：

   极短的停留时间，总停留时间不超过10S；

   极低的能耗，较低温度就能进行反应，解决了放大和能耗问题；

   更好的选择性，虽然反应温度提高，但是反应选择性依然得到了提升；

   可以解决工业放大问题。

光催化氧化反应

Liège大学的Jean-Christophe M. Monbaliu教授和康宁欧洲技术中心的研究人员一起于2017年7月11日在“Organic Process Research & Development”发表了可放大的蛋氨酸亚砜光催化连续流反应的结果。

蛋氨酸亚砜的合成及其他α-松油烯、香茅醇的结构示意图

使用光化学反应器进行光催化氧化反应，在光敏剂Rose Bengal（RB）同时结合在线NMR进行在线检测，快速进行反应参数的筛选。

双氧水氧化反应

双氧水是一种强氧化剂，高浓度双氧水不稳定，储存和运输皆易发生危险。在连续流工艺中，可边生产边消耗，避免储存和运输带来的危险。双氧水是极好的氧化剂，清洁、无副产物。在合成中有着广泛的应用。

该反应在连续流反应器中，停留时间2.6分钟，收率99%。

双氧水氧化硫谜成亚砜，停留时间2.12秒，收率97%。

将甲基氧化成酸（Chem.Commun., 2012,48,2086-2088）

取代的吡啶衍生物是许多药物分子的重要前体，特别重要的是3-吡啶甲酸，被称为维生素B3，是人类必不可少的营养物质。以前报道的合成方法需要较长的反应时间或使用苛刻的操作条件和试剂，例如使用金属催化剂而且收率也不高。

实验结果：

采用连续流微反应器使用纯氧进行氧化， 在室温下，2.5bar和5分钟的停留时间内获得大于95%的收率。反应停留时间的减少是由于微反应器的良好传质性能及过量氧气的使用增强了的气–液传质从而达到完全的转化。

甲基氧化成酸，无论在医药还是在农药方面都有很多重要的应用。使用Co类催化剂，使用氧气氧化，一些底物的转化率和选择性都达到99.5%以上。

将双键氧化成环氧（Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2009, 5 No.27）

实验结果:

从实验结果来看，对于绝大部分底物的选择性都很好。部分选择性和转化率都大于99%。

使用氧气将亚甲基氧化成酮

使用Co和配体做成催化剂，一步法就可以将原料变成产品，选择性达到95%以上，安全，环保，有效。

水合肼和氧气在连续流条件下选择性还原合成氢可酮中间体8, 14-二氢蒂巴因 （Org. Process Res. Dev., 2016, 20 (2), pp 376–385）

氢可酮是高价值的活性药物成分（API），氢可酮为半合成的麻醉、镇痛和镇咳药物，具有和可待因特性相似的多种活性，这些作用大多数和中枢神经系统及平滑肌有关。也就是说它是可以用来止痛的一种麻醉药。

最经济有效的方法是使用高度不稳定的氧化还原剂水合肼（N2H4 H2O和O2），但该化合物不稳定，在釜式反应中存在爆炸的巨大危险，传统路线在工业规模上“被禁止”。

可强化反应条件的连续流方法让这个应用成为可能。连续流过程高效、安全，可处理危险的不稳定中间体。在工业过程中通过四个连续的液体分步进料实现，在停留时间不到1小时的情况下，得到高选择性还原的产物。

作者利用微通道连续流技术成功开发了用水合肼和氧还原蒂巴因的原位生成酰亚胺的方法，过程简单、可放大。这一简单的选择性氢化的方法因为安全问题以前被“禁止”在工业规模的过程中使用。连续流过程能打破这一限制，从而可以充分利用这一原子经济还原过程的潜力。

乙烯环氧化反应

环氧乙烷(EO)是石化工业的重要产品之一，主要用于生产聚酯纤维、聚酯固态树脂和聚酯薄膜等聚酯产品以及汽车用防冻剂的原料乙二醇，并广泛用于制造非离子表面活性剂、乙醇胺、乙二醇醚等精细化工产品。全球掌握环氧乙烷生产技术的公司主要有:美国科学设计(SD)公司、壳牌(Shell)公司、(英荷合资)、美国联碳(Ucc)公司。全球90%以上的生产能力采用上述三家公司的技术。研究人员选定乙烯在银催化作用下生成环氧乙烷的反应物系来研究此类反应在微反应器中应用的可行性。

在微反应器中，在没有在催化剂中添加催化剂助剂和在原料混合器中添加抑制剂的情况下，乙烯的转化率和环氧乙烷的选择性都非常高。如在温度230℃，乙烯浓度7.08%下，乙烯转化率为69.54%，环氧乙烷选择性为82.00%，收率为57.02%；当温度低于230℃时乙烯转化率明显下降，但环氧乙烷选择性变化不大，在70~80%之间变化。可见微反应器中环氧乙烷选择性高于工业生产水平，而乙烯单程转化率也已超过工业生产水平。

微反应器本身的特性也是一个重要的因素。对于部分氧化反应微反应器能大大缩短反应物的停留时间，从而大幅度减少了深度氧化的副产物；而对于强放热反应，微反应器的传热特性使得反应能够及时转移热量，从而减少副反应，提高反应物的选择性。本实验中乙烯环氧化反应正是强放热反应。

在工业生产中原料气中乙烯与氧的含量(或者说配比)对乙烯氧化反应过程影响很大，不仅影响到反应的转化率、原料气消耗量及反应速率，还会影响到其他生产设备的能源及动力消耗，但其值却决定于原料混合气的爆炸极限。乙烯是可燃物质，它与氧或空气的混合气，如其配比在一定范围内，当温度高达它们的燃点以上 ，或遇到明火就要燃烧、爆炸，乙烯与空气混合物的爆炸极限是2.75~28.6% (体积)。

然而在微反应器中，乙烯与空气混合物配比完全不为原料混合气爆炸极限所限制。由于微反应器的反应体积小，传质传热速率快，能及时移走强放热化学反应产生的大量热量，从而避免宏观反应器中常见的“飞温”现象；对于易发生爆炸的化学反应，由于微反应器的通道尺寸数量级通常在微米级范围内，能有效地阻断链式反应，使这一类反应能在爆炸极限内稳定地进行。从实验结果来看原料混合气中乙烯的含量变化从百分之几变化到百分之二十几，乙烯氧化反应都非常安全，没有发生爆炸反应，也没有发生飞温现象，微反应器出口温度变化在整个过程中保持恒定，而且环氧乙烷的选择性在局部范围内有随着乙烯浓度增加而增加的趋势。这充分证明了微反应器所特有的安全性。

亚硫酸铵氧化反应

二氧化硫是污染空气造成酸雨的主要污染物之一，工业上处理废气中的二氧化硫主要有钙法和氨法。在我国钙法是抛弃法，产品没有再利用价值。氨法脱硫是一种回收法，本质上是利用氨水吸收工业废气中的SO2生成亚硫酸铵，再以亚硫酸铵为基本吸收液循环吸收SO2。

从产品回收利用的角度来说亚硫酸铵也能作为肥料，但其在常温常压下就不稳定，容易分解，对农作物来说肥效不高。而硫酸铵产品性能稳定，其中含有氮和硫两种营养元素，对农作物生长有利，既能单独作为肥料，也能作为化肥工业生产复合肥的原料，所以亚硫酸铵(亚铵)氧化制取硫酸铵越来越受到人们的重视。在氨法烟气脱硫中，关键环节就是将副产物的四价硫S(IV)氧化为六价硫S(VI)，这也是氨法脱硫工艺工业化的关键。

亚铵氧化反应在动力学上属于快速反应，受液体吸收氧气的动力学过程控制，与搅拌速度、氧气分压以及亚铵浓度有关。改进氧气与亚铵溶液的气液接触形式，强化气液传质过程，是提高亚铵氧化反应速率的有效手段。

气-液微反应系统作为微化学反应体系的重要组成部分，己经逐渐引起人们的关注。研究表明特征尺度为微米级的微通道，其气-液相界面积较常规尺度气-液接触设备(如实验室鼓泡塔以及工业反应器)至少高出1~2个数量级，极大地强化了气-液传质过程。因而，微通道内气-液两相传递和反应过程拥有广阔的发展前景。