硝化反应在连续流微通道反应器中应用

连续流硝化适用范围

自由基硝化反应通常高温高压，连续流微通道反应器可能适用于个别底物，单不具有普适性。

底物有羟基、氨基等活性基团的硝化反应往往反应很剧烈适合连续流微通道反应器。

芳香环化合物硝基化是最重要的一类硝化反应。连续流微通道反应器适用性主要受到不同取代基引起的芳环活性影响。

硝化反应是研究最多的有机反应之一。芳香族和脂肪族化合物都可以通过各种方法硝化，例如异裂（亲电和亲核）和自由基硝化。芳香族化合物硝化最常见的是亲电，脂肪族是自由基。硝基芳香族化合物在塑料、药物、染料、炸药和杀虫剂的合成中作为中间体具有重要用途。硝基脂肪族化合物在有机合成中用作溶剂和合成子。最常见的硝化混合物是硝酸和硫酸的组合，众多文献中提供许多不同的方法。

硝化反应(nitration)，是向有机化合物分子中引入硝基(-NO2)的过程。硝基就是硝酸失去一个羟基形成的一价的基团。芳香族化合物硝化的反应机理为：硝酸的-OH基被质子化，接着被脱水剂脱去一分子的水形成硝酰正离子中间体，最后和苯环发生亲电芳香取代反应，并脱去一分子的氢。

硝化反应中芳香环的电子密度会决定硝化的反应速率，当芳香环的电子密度越高，反应速率就越快。由于硝基本身为一个亲电体，所以当进行一次硝化之后往往会因为芳香环电子密度下降而抑制第二次以后的硝化反应。必须要在更剧烈的反应条件(如高温)或是更强的硝化剂下进行。

脱水剂：浓硫酸、冰醋酸、乙酐、五氧化二磷。

硝化剂：硝酸、五氧化二氮。

连续流硝化反应的主要方法

硝化方法主要有：稀硝酸硝化、浓硝酸硝化、在浓硫酸中用硝酸硝化、在有机溶剂中用硝酸硝化和非均相混酸硝化等。

连续流硝化反应的注意事项

1.稀硝酸硝化一般用于含有强的第一类定位基的芳香族化合物的硝化，反应在不锈钢或搪瓷设备中进行，硝酸约过量10~65%。

2.浓硝酸硝化这种硝化往往要用过量很多倍的硝酸，过量的硝酸必需设法利用或回收，因而使它的实际应用受到限制。

3.浓硫酸介质中的均相硝化当被硝化物或硝化产物在反应温度下为固体时，常常将被硝化物溶解于大量浓硫酸中，然后加入硫酸和硝酸的混合物进行硝化。这种方法只需要使用过量很少的硝酸，一般产率较高，缺点是硫酸用量大。

4.非均相混酸硝化当被硝化物或硝化产物在反应温度下都是液体时，常常采用非均相混酸硝化的方法，通过强烈的搅拌，使有机相被分散到酸相中而完成硝化反应。

5.有机溶剂中硝化这种方法的优点是采用不同的溶剂，常常可以改变所得到的硝基异构产物的比例，避免使用大量硫酸作溶剂，以及使用接近理论量的硝酸。常用的有机溶剂有乙酸、乙酸酐、二氯乙烷等。

此外，混酸硝化法还具有以下特点：

(1)被硝化物或硝化产物在反应温度下是液态的，而且不溶于废硫酸中，因此，硝化后可用分层法回收废酸;

(2)硝酸用量接近于理论量或过量不多，废硫酸经浓缩后可再用于配制混酸，即硫酸的消耗量很小;

(3)混酸硝化是非均相过程，要求硝化反应器装有良好的搅拌装置，使酸相与有机相充分接触;

(4)混酸组成是影响硝化能力的重要因素，混酸的硝化能力用硫酸脱水值(DVS)或硝化活性因数(FNA)表示。DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。FNA是混酸中硝酸完全硝化生成水后，废酸中硫酸的计算质量百分浓度。DVS高或FNA高表示硝化能力强。对于每个具体硝化过程，其混酸组成、DVS或FNA都要通过实验来确定它们的适宜范围。

如今，硝化的主题仍然很受关注和活跃，化学家正在不断研究更有效和选择性的硝化方法。选择性在硝化中可能是一个挑战，因为通常可能会产生不止一种化合物。但最终可能只需要一种目标产物，因此不需要产物会成为污染物或被浪费掉。 因此，需要设计具有合适选择性的合成，例如通过控制反应条件。

连续流技术，尤其是 MICROFLU™ 连续流微通道反应器，是优化当前硝化工艺条件参数知识的工具之一。由于这种方法的优点，可以以简单和连续的方式管理耗时的酸混合物制备。停留时间的可靠控制使生产硝化产品比以前更有选择性。采用微通道反应器后，整个反应工艺也可以切换成连续流生产工艺，再匹配连续化的后处理工艺，例如采用萃取塔、离心萃取机等连续分离设备，可以将整条生产线的自动化程度大大提高。

硝化反应的产品种类很多，其主要应用于医药、农药、染料、颜料等。在军事工业中主要作为火药、推进剂及含能材料。另外，可利用硝基的强极性，使芳环上其它取代基活化从而更容易发生化学反应。因其反应速度快，放热量大，放热量一般在150-300KJ/mol之间，硝化产物极不稳定，尤其多硝基化合物极易爆炸，给生产安全造成极大隐患。

硝化反应是向芳环上引入硝基进一步制备氨基化合物的一条重要途径，进而制备酚、氟化物等化合物。硝化反应放热剧烈，反应快，控制不好会引起爆炸，因而热量的移除是控制硝化反应的突出问题之一。硝化反应要求保持适当的反应温度，以避免生成多硝基物和氧化等副反应。为了保持一定的硝化温度，通常要求硝化反应器具有良好的传热装置。

在芳环和杂环上引入硝基的目的主要有三个方面：

1) 将引入的硝基转化为其他的取代基，例如硝基还原，是制备芳伯胺的一条重要的合成路径。

2) 利用硝基的强吸电性使芳环上的其他取代基（特别是氯基）活化，易于发生亲核置换反应。

3) 利用硝基的特性，赋予精细化工产品的某种特性，例如染料的颜色加深，作为药物、炸药或温和的氧化剂等。

硝化反应特点：速度快、放热量大、原料本身燃爆危险性、产物或副产物的爆炸危险性。

连续流微通道反应器在硝化反应中优势：精确温度控制、缩短反应时间、提高转化率和选择性。与传统化学工业技术相比，能够实现更环保而且占地面积非常小，同时又能合理利用资源不会造成能耗高。微通道反应器是利用精密加工技术制造的特征尺寸在几十微米到几毫米之间的连续反应器，其内部特殊的通道结构可以大幅强化传质效果，为硝化反应的精确、稳定、安全进行提供了可行的解决方案。由于硝化危险性大，建议采用本质安全的微通道反应技术，可以从源头解决安全问题，真正做到“本质安全”。

一、与传统的釜式生产工艺相比，对于危险工艺-硝化反应，使用连续流反应器可以实现本质安全，优势明显。

(1) 安全性能显著提高：持液量低、反应停留时间短，爆炸性混合物产生的概率也大幅度降低。

a. 总持液量低。连续流微通道反应器，整体设备的持液量不到10L，针对硝化原料、产物、硝化剂等危险化学品的危险性而言，因其总用料量大幅减小，所以与传统间歇釜对比而言其安全性显著提高。

b.自控程度高。在实现自动控制的基础上，设有流量、压力、温度的检测及控制，同时设置超压、超温安全联锁。严格控制工艺参数，避免手动操作的不安全隐患，降低劳动强度、改善作业环境，而且能更好的实现高产、优质、长周期的安全运行。

c.换热效率高。连续流微通道反应器利用精密加工技术制造特征尺寸在几十微米到几毫米之间，借助扩散与结构设计形成的局部涡流碰撞，增加两相接触面积，使得流体充分接触、混合、传质，提高反应效率，针对强放热的反应可以及时移走反应热，有效避免由于反应放热量大导致的釜飞温的安全事故。

(2) 控温系统改进

高温有利于硝化反应的进行。与传统釜式生产相比，微通道反应器内进行硝化反应可普遍提高反应温度。因此在换热介质用量方面，冷媒的用量大大减少，每年可节约1/3左右的冷媒。

(3)效率提升：使用微反应器之后极大缩短反应时间，提升了效率。一般需要几分钟就可以得到较高的转化率和选择性

在微通道反应器内的硝化反应，反应的温度可以精确控制，因此可通过升温的方式和直接混合的方式将反应时间由十几小时缩短至几分钟，甚至十几秒。

(4)操作方式改进

较传统的人工投料和硝酸的长时间滴加操作而言，微反连续化工艺简化了反应工艺，在操作方式上将间歇反应改为连续反应，实现连续化生产降低了操作人员的使用数量。

（5）节约占地：撬装化的设计理念，将进料系统、反应系统、控制系统集成在一起，将占地几百平米的传统反应装置，浓缩至几平米的空间，极大的节约了设备的占地面积。

（6）稳定性：使用微通道连续流反应器之后，制备的化合物品质很稳定，杂质的种类减少，含量稳定，这对于制药企业是一个很大的优势

微通道（连续流）反应器与常规反应器相比，其内部通道直径非常小，拥有极大的比表面积，可达常规反应器比表面积的几百倍甚至上千倍，因此产生极大的换热效率和传质效率，可以精确控制反应温度，确保反应物料瞬间混合，有助于提高化学反应收率、选择性、安全性，以及产品质量。

与常规釜式反应器相比，微通道反应器具有以下特点：①通道几何特性，②传递和宏观流动特性，③强化传递过程，④提高产品收率和选择性，⑤利于温度控制，⑥安全性能高，⑦放大问题。与传统化工间歇设备相比，微化工设备可以实现化工过程的连续化生产，具有一定的生产灵活性，并且化工设备高度集中，节约生产空间。微反应器本身强大的传热和传质能力除了可以精确、安全控制反应过程，还有可以提高环境资源和能量的利用效率，实现化工过程的高效化、微型化和绿色化。

微通道反应器适合的反应：①放热剧烈的反应；②反应物或产物不稳定的反应；③反应物配比要求很严的快速反应；④危险化学反应以及高温高压反应。

二、硝化反应工艺危险特点

1.反应速度快，放热量大。大多数硝化反应是在非均相中进行的，反应组分的不均匀分布容易引起局部过热导致危险。在常规反应釜中一旦搅拌再次开动，就会突然引发局部激烈反应，瞬间释放大量的热量，引起爆炸事故；

2.反应物料具有燃爆危险性；

3.硝化剂具有强腐蚀性、强氧化性，与油脂、有机化合物，尤其是不饱和有机化合物接触能引起燃烧或爆炸；

4.硝化产物、副产物具有爆炸危险性。

三、硝化工艺连续化

为了降低生产的危险性，传统的硝化工艺多是通过向反应釜中滴加混酸的方式反应。该方式有以下几个特点：

(1) 反应为间歇生产，混酸滴加时间长，通常为几个小时，甚至十几个小时，生产效率低；

(2) 反应釜传热效果有限，如换热不及时，易造成釜内“飞温”或“暴沸”，反应失控；

(3) 釜内温度升高，硝化剂易发生氧化，硝化产物及副产物有燃爆危险；

(4) 混酸用量大，且后处理困难。

四、连续流微通道反应器在硝化反应中应用特点及案例

硝化反应是一个快速的强放热反应过程，在常规反应器中硝化反应如果控制不当就会引起温度飞升、喷料或爆炸等现象。芳烃硝化是合成许多含能材料如TNT中间体的重要反应，在该系列反应过程中如果反应物混合不均、反应热不及时移除会导致一系列副产物。微通道(连续流)反应器由于有较大的比表面积和独特的混合结构，具有较强的传热性能和混合效果，可以高效地控制反应进程和热量交换，降低副反应的发生，从而提高反应的安全性和选择性。

(1) N-(l-乙基丙基)-N-乙酰基-3,4-二甲基苯胺硝化反应，采用硝酸直接硝化的方法，反应方程式与反应机理如图

图2 N-(l-乙基丙基)-N-乙酰基-3,4-二甲基苯胺硝化反应方程式

以N-(l-乙基丙基)-N-乙酰基-3,4-二甲基苯胺为原料，95%硝酸为硝化试剂，在微通道反应器中进行反应，结果显示:在反应温度为20℃、N-(l-乙基丙基)-N-乙酰基-3,4-二甲基苯胺与95%发烟硝酸的摩尔比为1:2.6时，停留时间为10s就可达到理想的反应效果，原料基本转化完全，与传统反应釜相比反应时间大大缩短、反应效率显著提高，安全性也大大提高。

   (2) 以吡唑为原料，在硝酸-乙酸酐体系下硝化合成N-硝基吡唑，再在苯甲腈中热重排制备3-硝基吡唑，之后在硝硫混酸体系下硝化合成3,4-二硝基吡唑。该路线的反应方程式如下：

图3 3-硝基吡唑合成反应方程式

在微反应器中以吡唑为原料，乙酸酐-硝酸作为硝化剂，进行硝化反应制备N-硝基吡唑。在反应温度55°C，进料摩尔比n(硝酸):n(吡唑)=1.1:1，乙酸酐与硝酸体积比5.5:1,停留时间150s的条件下，吡唑硝化达到最优效果，此时N-硝基吡唑的收率为92.2％，纯度99.5%。

(3) 氯苯硝化

实验中，在微通道反应器和常规反应器各自较优工艺条件下，比较产物选择性结果见表1。

表1 产物选择性比较

表1结果表明，在微通道反应器中，氯苯单程转化率虽相对较低，但所得到产物中邻位选择性有明显提高，且副产物相对较少。分析原因，尺寸被微型化的微通道反应器，强化了传热、传质过程，弱化了反应中邻位空间位阻效应，利于生成邻硝基氯苯，提高了氯苯邻位选择性。

(4) 2,4-二硝基氯苯

图4 2,4-二硝基氯苯合成反应方程式

由氯苯经两步硝化而得，先用氯苯萃取一硝化废酸，将萃取氯苯与二硝化废酸混合，在滴加一硝化混酸在70 ℃行一硝化，分离出一硝基物再用二硝化混酸在50~100 ℃进行二硝化，即得到二硝基物，然后用冷却结晶法精制即得商品2,4-二硝基氯苯。大规模生产时，更适合采用微通道反应器连续硝化法。

（5）硝基氯苯合成

氯苯在混酸硝化过程中会同时产生对硝基氯苯和邻硝基氯苯这两种同分异构体，另外有少量的间硝基氯苯。在反应温度、硝酸与硫酸配比相同的条件下，在间歇反应中n(C6H5Cl):n(HNO3)=1:1.3，停留时间为数小时，对硝基氯苯的产率为57.61%，n(邻硝基氯苯):n(对硝基氯苯)=0.68；在连续流(微通道)反应器中，n(C6H5Cl):n(HNO3)=1:1.1，停留时间为60s，此时，对硝基氯苯的产率为62.16%，n(邻硝基氯苯):n(对硝基氯苯)=0.57。从氯苯硝化反应的结果中可以看出，微通道（连续流）反应器技术降低硝酸用量，大大缩短了氯苯硝化的反应时间，提高了对硝基氯苯的产率，在该反应中体现出独特的优势。

（6）硝酸异辛酯

     反应釜中异辛醇的硝化温度低于15℃, 而利用微通道反应器进行硝化, 反应温度可以在25~40℃之间, 并且没有副反应发生, 最佳条件下的转化率高达98.2%。正是由于微反应器高效的传热效率, 使反应温度基本可以维持恒定, 避免了局部过热和副反应的发生, 并确保了在较高温度进行反应的安全性。

西安万德能源通过搭建微反应硝化成套平台, 已经实现了4000t/a硝酸异辛酯的微反应连续制备。

五、硝化反应工艺介绍

硝化反应自1834年苯-硝基苯，1842年由硝基苯还原为苯胺，硝化反应在工业上开始应用，是向有机物分子中引入硝基（-NO2）的过程，涉及硝化反应的工艺过程为硝化工艺。

最常见的是取代反应，硝化可分成直接硝化法、间接硝化法和亚硝化法，进一步可细分为非均相混酸硝化法、硫酸介质中的均相硝化、稀硝酸硝化法、浓硝酸硝化法、有机溶剂中混酸硝化法、乙酸（或乙酐）中的硝化法、置换硝化法和气相硝化法等，硝化产物一般有硝基化合物、硝胺、硝酸酯和亚硝基化合物等。用到的硝化剂主要有硝酸，无水硝酸和稀硝酸等，由于硝化底物性质不同，硝化剂一般不单独使用，而是和质子酸、有机酸、酸酐、路易斯酸混合使用。

硝化中硝化剂参加硝化反应的活泼质点是硝基硝酰阳离子NO2+，在纯硝酸中有97%HNO3是以分子态存在，3%经质子转移生成NO2+。在硫酸存在下，均相硝化是二级反应，动力学方程一般为v=k[ArH][HNO3]，当H2SO4浓度为90%左右时，反应速度为最大值；有强吸电子取代基的芳烃在过量浓硝酸中硝化时，其动力学方程一般为一级反应v=k[ArH]。

非均相硝化：当被硝化物或硝化产物在反应温度下都是液体时，常采用非均相硝化，通过强化传质，使有机相被分散到酸相中完成硝化反应；

浓硫酸介质中的均相硝化：当被硝化产物在反应温度下为固体时，常将被硝化物溶解于大量浓硫酸中，然后进行硝化；

稀硝酸硝化一般用于含有强的第一类定位基的芳香族化合物的硝化；浓硝酸硝化往往需要用较大量的硝酸；有机溶剂中硝化使用接近理论量的硝酸以避免使用大量硫酸,可以改变所得到的硝基异构产物的比例。