高温反应：杂环合成

杂环在自然界和化学合成中也起着非常重要的作用。在自然界中，含氮、含氧和含硫的杂环分子可以在每个生物中找到。许多这些分子具有特定的生物效应、气味或颜色，这就是现代化学工业（主要是制药公司）对生产这些材料感兴趣的原因。有两种方法可以产生新的杂环。首先，借助自然，利用植物和动物提取已经存在的杂环。第二种方法是从有机或无机小成分全合成这些分子。迈库弗洛连续流微通道反应器致力于帮助化学家创造超出传统批处理方法可用化学空间的新化合物。

流动中杂环化合物的合成

杂环的合成始于1800年代初。如今，最常见的杂环化合物有许多众所周知的合成途径。许多这些反应需要高温、催化、酸或碱加成以形成所需的产物。在分批方法中，这些反应可能是危险的，而且反应规模总是强烈依赖于容器的体积。微通道反应器可以安装在一个连续系统中，其中压力、温度和停留时间可以在安全的环境中精确控制。

氮杂环类化合物广泛存在于各种天然产物中，比如维他命、荷尔蒙、抗生素以及一些生物碱中，这类分子结构在生物学和化学上具有重要的理论和应用价值，因此科学家们对这类化合物进行了大量的研究。在药物、除草剂、染料等的化学合成中，这类化合物被广泛地用作中间体或者添加剂。

以往的合成方法

在以往的合成研究中，氮杂环的制备反应通常需要在碱性条件下进行，使用的碱有KOH、  K2CO3或者t-BuOK等。最常用的合成方法就是使用吡咯烷类化合物与卤代化合物发生反应[3]，如式2-1所示。在传统反应器中，这类方法常常需要比较长的时间，如式2-1中的a反应需要6h，b需要24h，得到的产率也不高，在80%以下。

式2-1 吡咯烷与卤代化合物制备氮杂环的反应

也可以不使用己经成环的吡咯烷，而利用胺类化合物与二醇或二卤代物发生成环反应制备[4]，如式2-2所示。可以看出这类反应一般需要高温高压的反应条件，在传统反应器中操作起来比较麻烦。a达到了98%的高产率，可是却需要长达300h的时间;b中高压下只反应了20min，但产率不尽人意。

式2-2芳胺与二醇或二卤代物制备氮杂环的反应

还有研究者使用了金属催化剂来进行催化[5]，如式2-3。但是金属催化剂的存在并未明显地缩短反应时间，产率也偏低。而且，催化剂的使用增加了后期分离的难度。

式2-3加入金属催化剂制备氮杂环的反应

最近有一些文献报道了使用微波反应器来进行这个反应[6]，这种方法在缩短反应时间方面取得了很好的结果，如式2-4。不过这就需要使用特制的微波反应器，而且由于物质表层和内部吸收微波辐射的强度不均匀，所以当反应物的量较大时不易于控制反应条件。

实验思路

由之前研究中所使用的合成方法及其结果可以推测，在高温高压下，加快反应过程中的传热和传质速度，有利于提高这个反应的产率，缩短反应时间。鉴于微反应器具有优于传统反应器的特性，故考虑使用微反应器研究这个反应。通过微反应器对反应条件的精确控制来探索反应条件，以求得出最适合的条件，快速高效地合成氮杂环类化合物，缩短反应时间，提高反应收率。

实验结果与讨论

选择K2CO3作为碱，在微反应器中进行芳胺与二溴代烷的成环反应，其反应通式为:

式2-5在微反应器中合成氮杂环的反应方程式

这个反应的机理如式2-6所示，芳胺在碱的作用下形成氮正离子中间体，生成两分子的HX脱去，实现关环反应。

式2-6芳胺成环反应的反应机理

反应保留时间对产率的影响

选取苯胺与1,4-二溴丁烷的反应作为研究对象，使用微反应器来筛选合适的反应保留时间，产物直接使用高效液相色谱HPLC进行检测，实验结果如图2-1所示。反应后的混合物进行柱层析纯化后，分离产率为95%。

图2-1保留时间对反应产率的影响

微反应器中不同取代苯胺的底物扩展研究

利用优化后的反应条件，选择不同的芳胺类反应底物研究了其在微反应器中的反应情况，得到的实验结果，如表2-2所示。

表2-2在微反应器中进行的氮杂环成环反应（第一部分）

微反应器中不同二溴代烷的底物扩展研究

从前面的实验结果可看出，在这个微反应器系统中，即使是对于带有吸电子基团或者是位阻较大的底物，只要适当地延长保留时间，五元环的成环反应都能得到比较好的实验结果。接下来，考虑选用不同的二溴代烷烃，来研究六元、七元以及四元环的成环反应，得到的实验结果如表2-3所示。

表2-3在微反应器中进行的氮杂环成环反应(第二部分)

从图表中可以看出，在同样的反应条件下，六元环和七元环的成环反应也得到了很好的结果(12-15)。如此一来，只要改变卤代烷的碳原子数目，便可以使用这套系统方便地合成不同的氮杂环。而对于四元环来说，却没能达到高产率，这是因为四元环本身具有比较大的角张力，较难发生成环反应。

微反应器在提高反应选择性方面的研究

在看到了微反应器系统中在提高反应速率方面的突出优势以后，尝试研究微反应器在提高有机反应的选择性方面的效果。选择双酯基取代的芳胺作为底物来进行研究。由于这个环化反应通常在碱性环境下发生，因此在使用酯基取代的芳胺发生反应的过程中，酯基会在碱性环境下发生水解反应，如式2-8所示。

首先在传统反应器中进行了这个反应，以进行比较。结果是酯基发生了水解。使用传统方法，反应时间短则成环反应不容易发生，延长反应时间则发生酯基的水解，最终能够得到的最高产率不超过10%。而后使用微反应器来进行这个反应，研究不同的保留时间条件下这个成环反应的产率，得到的结果如图2-2所示。

图2-2保留时间对酯基取代的芳香胺的成环反应的影响

从图中可以看出，在反应开始的初始阶段，反应产率随着反应保留时间的延长快速增加。在保留时间为5min时，达到了68%的产率；但是，随着保留时间延长，酯基开始发生水解，产率持续下降;半小时以后，产率降到10%以下。利用微反应器高效地传质和传热效率，以及对反应时间的精确控制，可以提高这个反应的选择性。这个实验结果验证了微反应器体系在提高反应选择性方面的研究前景。

使用微反应器系统，对芳胺和二溴代烷的成环反应进行了研究。在水和乙醇的混合溶液体系中进行了一系列含氮杂环化合物的合成。与传统的实验方法相比较，使用微反应器对反应保留时间进行精确控制，大大地缩短了反应时间，并得到很高的反应产率。实验结果表明，使用微反应体系，能够明显地提高酯基取代的芳胺成环反应的选择性。

参考文献

[1] Cussler, E. L., Diffusion Mass Transfer in Fluid Systems. Cambridge University Pres, 1997.

[2]何鸿洁. 微反应器中含氮杂环化合物的合成以及氧化苯乙烯的催化开环反应研究[D]. 复旦大学, 2011.

[3] Wolfgang, K.; Sandra, S. P.; Markus, D.; Klaus, K.; Laurent, D., J. Mol. Catal. A: Chem. 2009, 303(1-2), 15-22.

[4] Ju, Y.; Varma*, R.S.，J. Org. Chem. 2006,71,135-141.

[5] Kubo, T.; Katoh, C.; Yamada, K.; Okano, K.;Tokuyama, H.; Fukuyama, T., Tetrahedron 2008, 64(49), 11230-11236.

[6] Ju, Y.; Varma*，R. S.，Qrg. Lett. 2005, 7(12), 2409-2411，

内容来源：豪迈化工技术（微信公众号）、网络