偶氮化合物的连续流动合成

偶氮化合物（azo compounds）是一类含有R–N=N–R'结构的有机分子，广泛应用于染料、颜料、化妆品、油墨、荧光淬灭剂、光敏材料及生物医药等领域。由于其共轭结构，它们通常具有强烈的颜色，是合成染料中最主要的类别，占全球染料产量的60%以上。传统上，偶氮化合物通过间歇式反应合成，主要包括两个步骤：芳香胺的重氮化和重氮盐与富电子芳香族化合物的偶联反应。

重氮化反应和偶氮偶联反应的反应机理图。

然而，该过程存在以下问题：

（1）重氮盐极不稳定，易分解甚至爆炸；

（2）反应高度放热，热量积聚可能导致副反应；

（3）批次间质量不一致，颜色性能波动；

（4）放大困难，设备体积庞大，安全性差；

（5）环境污染严重，废水量大。

因此，近年来连续流动合成作为一种替代技术，因其在安全性、可控性、放大性和环保性方面的优势，逐渐成为研究热点。

连续流动合成偶氮化合物的基本原理

连续流动合成通过将反应物以恒定流速泵入微反应器或流动系统中，实现反应条件的精确控制和反应热的快速移除。其核心优势包括：

 •  高效热/质传递，降低副反应； 

 •  可控的停留时间和反应参数；  

•  避免重氮盐积累，提升安全性；  

 •  易于放大（通过“numbering-up”而非“scale-up”）； 

 •  减少溶剂使用与废液排放。

偶氮化合物（azos）连续流合成

1.早期探索（2002–2009）•  2002年 Wootton等首次报道了在芯片微反应器中连续合成三种偶氮染料，验证了微反应器在偶氮合成中的可行性，但转化率较低（9–52%）。

•  2004年 Wille等对比了间歇釜式放大与微反应器“数增放大”的效果，发现批次放大导致颜色强度下降，而微反应器保持一致性，但产量较低（1 kg/h vs 80 kg/h）。

 •  2005年 Penneman等使用交错微混合器合成了颜料黄12，发现粒径更小、颜色性能更优（光泽度提升73%，透明度提升66%）。  

•  2008年 Kockmann等使用T型微混合器合成颜料CLA1433，发现高流速可减少堵塞，但仍未实现完全转化。

•  2012年 Yu等优化了酸性红1的合成条件，在微管反应器中获得97%产率，并拓展至5种染料。

•  2015年 Feng等将微反应器引入本科教学，学生自制PDMS芯片成功合成染料，体现了微反应器的可操作性与教育价值。  

•  2015年 Ranade等开发多相多步流动系统，首次将连续搅拌釜（CSTR）引入偶联步骤，解决堵塞问题，产率达78%。  

•  2016年 Akwi和Watts首次将相转移催化（PTC）与微反应器结合，使用液-液Taylor流滴系统合成多种偶氮化合物，产率高达99%，并对比了批次与流动系统的优劣。   

•  2018年 Wang等系统研究了温度、流速、pH、停留时间对偶氮染料合成的影响，优化后成功合成橙II和甲基橙，产率达95%。  

•  2019年 Wang等进一步优化了商业颜料红146的合成，采用微筛孔分散反应器，控制粒径分布，实现>99%转化率，并进行了初步放大研究。 

•  2019年 Wang等提出三股流微混合系统，合成黄14颜料，通过独立调节缓冲液流速，控制pH在4.0–4.3之间，纯度提升至94.5%，优于两股流系统。•  2021年 Shi等使用撞击式混合器与高流速系统合成颜料黄12，产率达98%，粒径更小，透明度与着色力优于批次产品。 

•  2021年 Shukla等首次采用鼓泡塔反应器（bubble column reactor）实现连续合成Sudan-I与Solvent Yellow 16，产率分别为92%与96%，并进行了技术经济分析，发现连续工艺节水40%、成本降低4.7倍。

•  2023年 Mao等开发了四步连续流工艺合成颜料红53（P.R.53:1），包括重氮化、偶联、成盐与晶体转化，总产率达97.1%，纯度98.2%，粒径从14 μm降至1.9 μm，显著优于间歇釜式工艺。

偶氮化合物（AZOS）合成影响因素

尽管连续流动合成在实验室与小试阶段取得显著进展，但仍存在以下挑战：

 •  堵塞问题：颜料颗粒易沉积，导致微通道堵塞，限制连续运行时间；

 •  放大困难：微反应器难以直接放大，需采用“数增放大”策略；

 •  浓度限制：高浓度体系易析出，需优化溶剂系统；  

•  产物分离与纯化：连续收集、过滤、干燥等后处理环节尚未完全集成；  

•  缺乏工业案例：目前尚无成熟的工业级连续流动偶氮合成生产线。为推动连续流动合成偶氮化合物向工业应用发展，未来研究可从以下方向深入：

• 开发抗堵塞反应器：如采用CSTR、鼓泡塔、膜分散器等；

• 优化溶剂与浓度体系：通过溶剂筛选与助剂使用提高溶解性；

• 集成化工艺设计：将合成、分离、洗涤、干燥等步骤集成于连续系统中；

• 智能优化与控制：引入DoE（实验设计）、PAT（过程分析技术）与在线监控；• 生命周期与经济性评估：开展LCA（生命周期分析）与TEA（技术经济分析）；• 示范工厂建设：推动从实验室到中试再到工业示范的转化。

连续流动合成技术为偶氮化合物的安全、高效、绿色制造提供了新路径。尽管当前仍面临堵塞、放大、浓度限制等挑战，但其在实验室与小试阶段已展现出优异的性能。随着反应器设计、工艺集成与智能优化的不断进步，连续流动合成有望在未来取代传统批次工艺，成为偶氮染料工业的主流制造方式。

McCormack, A.T., Stephens, J.C.

 The continuous flow synthesis of azos.(2024).

https://doi.org/10.1007/s41981-024-00307-2