连续流动快速全合成盐酸环丙沙星

摘要：在总停留时间9 min内，在5个流动反应器中通过6个化学反应的线性序列，从简单的构件中制备环丙沙星钠盐。经过离线酸化和过滤得到环丙沙星和盐酸环丙沙星。8步反应的总收率为60%。当应用单一酰化反应去除主要副产物二甲胺时，在整个合成过程中不需要分离中间体。

连续流合成已成为合成化学中的一种有效技术。流动反应器中的快速混合以及增强的热和传质可更好地控制反应选择性。一个恰当的例子是酯类选择性还原为醛类。极快的锂化反应也展示了对微反应器反应的前所未有的控制。此外，流动反应技术能够在高温高压条件下更安全地操作。

在流动反应器中进行了多步合成的几个示例，但由于溶剂转换需要、流速的不匹配和后处理的必要性，反应的有效叠缩仍然是一个挑战。在此，我们报道了环丙沙星在连续流中的全合成，其中6个反应在5个反应器中依次套叠，没有任何中间体的分离或分离。据我们所知，这是迄今为止在不保持反应流的情况下，在流动中叠缩的最长反应线性序列。

环丙沙星列入世界卫生组织基本药物目录。属于氟喹诺酮类抗生素，用于治疗多种类型的细菌感染。Bayer AG在20世纪80年代开发了7步合成并获得专利，总收率为49%，反应时间 > 24 h。随后，在树脂负载的类似物6上进行了相似的反应序列（示意图1），将总收率略微增加至57%，但反应时间 > 100 h。

图1盐酸环丙沙星的逆合成

利用流动化学技术，提高环丙沙星的合成效率。我们的合成方案如示意图1所示。酰化用市售酰氯8与3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯7发生酰化反应得到6。盐酸环丙沙星1是用环丙胺5取代后，经两种区域选择性SNAr反应、酯水解和酸化生成的。

我们开始筛选用于3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯7与8酰化反应的溶剂和碱。尽管中间体6在连续流动合成的背景下，用少量的碱基和溶剂批量获得了良好的收率，但需要避免产生任何需要的沉淀物。确定了溶剂/碱的三种组合，乙腈/N、N-二异丙基乙胺(DIEA)、氯仿/DIEA和氯仿/三乙胺（筛选的详细信息，请参阅支持信息）。考虑到美国食品药品监督管理局(FDA)规定了60ppm的氯仿和410ppm的乙腈的浓度限值，因此我们选择了乙腈/DIEA的组合。在180℃和175 psi下，1.5分钟生成了98%的中间体6。向6粗品流中加入环丙胺得到产物4，分离收率为96%（示意图2）。

图2：在流动反应器中制备4个。1.0当量7，1.2当量8，1.15当量DIEA，1.25当量5，详见支持资料。

同时，我们还研究了9直接酰化的各种批次反应条件，通过在批次或流动中定量加入5-10制备。当用弱碱处理9时，我们得到了C-酰化(4’)和N-酰化(11)产物的混合物。在我们的最佳条件下，4':11的比例为6:1。此外，反应比7的酰化慢得多，反映了两种底物的亲核性存在显著差异（示意图3a）。相反，当9用强碱nBuLi去质子化，然后用8酰化时，环化产物3''立即与少量4'一起沉淀（示意图3b）。考虑到快速沉淀3”的流动反应器的不耐受和10比7的更高成本，我们没有优化这组流动条件。

图3：制备4'的其他未优化方法。在连续流反应器中制备9的条件：1.0M的5（2.0M在1,4-二恶烷中，222.0μl/min），1.0的10（2.0M在1,4-二恶烷，222.0 μl/min），150℃，1min，200 psi背景压力。

我们用酰化交换法继续流式合成。与SchwalbeQ的报告一致，用HNMe2竞争性取代形成3’（示意图4），将所需环化产物3的收率降低到24%。与Schwalbe及其同事通过蒸发去除HNMe2（否则将导致不连续操作）不同，我们采用快速酰化反应去除HNMe2，以确保连续操作。在环境温度下与乙酰氯和DIEA交换1min后，通过简单混合4的粗反应混合物，HNMe2完全转化为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，其在反应条件下不干扰环化（示意图4和示意图5）。

4：逐步法和一锅法合成2。

反应条件：

a）1.0当量的4（0.15 M在DMSO，2.8 mL/min），2.0当量的DBU（纯品，118.0 μl/min），150℃，1.7min；3.0当量的哌嗪（0.8 M在DMSO，1.58 mL/min），150℃，6.7 min；4.0当量的NaOH（2.0M在H2O，0.84 mL/min）；离线用HCl调节pH值至7；分离收率86%。

b）分离收率82%。详见支持信息。

图5：环丙沙星连续全合成的流程图。

1.0当量7，1.2当量8，1.15当量DIEA，1.25当量5，1.15当量DIEA，1.2当量乙酰氯，3.5当量DBU，3.5当量哌嗪，6.0当量NaOH。详见支持信息。DBU=1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

现在阶段设置为环化。值得注意的是，在环境温度下，2和3在适用于SNAr反应的各种极性非质子溶剂中的溶解度较低（例如，在DMSO中的溶解度为3 < 0.016m），可能是由于π-π堆积相互作用，因此，连续流合成需要更高的温度或高的稀释度，以防止反应器堵塞。当我们观察到当从热溶液中冷却时，2/3的晶体需要1-2 min才能成核，我们对相关连接进行了绝缘，以防止堵塞。最初，我们尝试了逐步环化和SNAr反应，发现1.7min的停留时间足以进行快速的分子内环化。停留时间6.7min后，将3流与哌嗪流混合得到2。水解和酸化得到环丙沙星13，产率为86%。受副产物3’形成的启发，我们设想一锅环化和哌嗪取代可能是可行的。事实上，当对纯4进行DBU和哌嗪处理时，批次中获得了2，产率为82%。经过一些优化（表1），当使用乙酰氯处理后的粗品4时，观察到几乎相同的批次收率。通过1H NMR监测一锅反应。4首先去质子化形成一个阴离子后依次环化和哌嗪取代。然后，我们能够在优化条件下叠缩5个反应，在流动中以82%的总收率提供2（示意图4b和示意图5）。

表1：批次中粗品4一锅法环化-SNAr反应的优化。[a]

[a]在密封容器中于180℃下运行反应5 min。[b]1H NMR收率。以1，3，5-三甲氧基苯为标准品。

将2流与1.0 MNaOH水溶液流混合0.9 min，得到羧酸钠盐12。用盐酸水溶液离线调节溶液pH值至7，可使环丙沙星13粗品析出，收率为75%。然后将其溶于少量的盐酸水溶液中，形成环丙沙星1的盐酸盐，并通过加入丙酮结晶（示意图5）。

综上所述，我们开发了连续流动快速全合成环丙沙星。总计保持时间为9min，而在专利合成和聚合物载体合成中超过24小时。60%总收率与批次和半批次合成相当。据我们所知，这是迄今为止在连续流动中叠缩的最长反应线性序列，不会因任何后处理要求中断流动。通过细致选择反应条件，反应的六步序列只需要一个在线后处理步骤，作为模块化流动合成的补充。连续操作的关键是1）副产物二甲胺的在线酰化和2）在进入反应器V之前保温2的粗溶液，以避免因为其溶解度较低固体析出。纯环丙沙星的分离涉及简单的pH调节、过滤和清洗。这种合成能够显著缩短反应时间和减少废物产生。