磁性纳米粒子的微流体合成、控制和传感：综述

纳米材料最近引起了各个学科的极大兴趣。它们是一类有趣的材料，具有惊人的磁性、催化、机械、电学和光学特性，这是散装材料无法实现的。磁性纳米粒子在数据存储、化学、生物学和纳米医学等各个领域都产生了巨大的影响。由于其新颖的磁性和有前景的应用，它们在过去十年中引起了科学界的极大兴趣。这些纳米粒子代表超顺磁性、交换偏压、表面不规则性等。

生物学家已在应用中使用磁性纳米粒子，包括但不限于 (i) 与抗体结合时的诊断目的；(ii) 用于分选目的的磁性标记生物颗粒；(iii) 装载药物时靶向给药；(iv) 磁热疗；(iv) 磁共振成像 (MRI)。

微流体系统提供了一种用于操纵流体和微小颗粒的新型技术。微流控芯片提供的高精度、自动化和控制带来了更好的材料处理、成本效率、便携性、更低的原材料消耗和更高的可重复性。借助增强的微加工技术，可以将多个部件集成到单个微机电系统中并实现复杂的任务，例如自动连续和顺序流动、分离、混合等。因此，微流控芯片不仅可以作为新型纳米颗粒生产工具，而且与磁性纳米颗粒一起，为生物技术提供了巨大的机遇。

一些传统的纳米粒子合成方法是共沉淀、溶胶-凝胶、超声处理、声化学处理、热沉积、气相合成、等离子体、微波辐射、喷雾热解、激光热解、机械研磨和电弧放电。纳米颗粒的独特性质与其尺寸和形态高度相关。因此，控制它们的生产参数至关重要；然而，在传统的批量过程中实现这种控制通常具有挑战性，并且它们可能会受到大量批次间差异的影响。微流体系统，包括连续流动微反应器和基于液滴的微反应器，被认为是合成磁性纳米粒子的现代工具，具有重大改进。然而，研究人员仍在处理基本目标，如大规模微流控纳米粒子生产、高通量自组装磁性纳米粒子合成、组成控制等、尺寸;和磁性纳米粒子的形态。

磁性材料

所有物质都是“磁性的”（即存在电子轨道和原子自旋之间的量子交换相互作用）；然而，这些材料也根据它们对外部磁场的反应进行分类。抗磁性材料是所有电子以成对形式存在的材料，原子磁矩之间没有交换相互作用。因此，抗磁性材料的净磁矩为零，这意味着它们在没有外部磁场的情况下不显示磁性。抗磁性材料排斥外部场并由于其电子获得的额外角动量而被磁化。这种行为导致其磁化率曲线相对于外部施加的磁场呈负斜率。由于所有材料都有电子对，它们都表现出抗磁性。

与抗磁性材料类似，在顺磁性材料中，原子磁矩之间不存在交换相互作用，在没有外部磁场的情况下，净磁矩为零。然而，这些材料中的未成对电子在外部磁场中会导致净正磁矩由于它们的成对电子而支配抗磁性负响应。

在铁磁材料（例如镍、钴和铁）中，即使没有外部磁场，也可以使用永久原子磁偶极子。这些材料表现出强大的负交换相互作用，克服了抗磁行为。它们对外部磁场表现出滞后行为。

反铁磁材料显示出固体的正交换相互作用。在这些材料（例如铬）中，在低于临界温度（称为 Néel 温度 ( T N )）时，施加磁场会使相邻的原子矩以反平行形式排列，从而导致净磁化强度为零。在较高温度下，反铁磁材料表现出顺磁行为。在反铁磁材料的特殊情况下，称为亚铁磁材料（例如磁铁矿，Fe 3 O 4和磁赤铁矿，γ-Fe 2 O 3）反平行矩形成非零净磁矩。

可用的磁性纳米粒子通常是铁氧体或氧化铁纳米粒子（例如，磁赤铁矿 γ-Fe 2 O 3或磁铁矿 Fe 3 O 4）、金属纳米粒子（例如，Fe 和 Co）或合金纳米粒子（例如，Co/Pt 合金） . 这些纳米颗粒有时也与涂层一起合成（例如，为了增加生物相容性）。

纳米粒子合成

Edel 及其同事在 2002 年提出在微流控芯片中合成纳米粒子。这种方法增加了对关键反应参数的控制，如温度、试剂浓度、流速和反应时间。这种能力导致更好地控制颗粒特性，例如颗粒尺寸分布。基于微流体的磁粉合成方法是连续流动和基于液滴的微反应器以连续流形式生产纳米颗粒的概念降低了合成纳米颗粒聚结的可能性。此外，彼此隔离的液滴反应器以不同的方式满足了这一需求。

图1、基于微流体的纳米颗粒合成的两种主要方法。（a）连续流动微反应器，其中颗粒在微通道中合成，以及（b）基于液滴的微反应器，其中纳米颗粒在液滴中合成。（a）中的黄色区域（混合）是可选的。

连续流微反应器

连续流微反应器是用于纳米颗粒合成的最常用的基于微流体的反应器。如图所示图1a，在这种方法中，前体进入微流体通道，在那里形成纳米颗粒。由于微通道中的层流，在这种方法中，扩散是关键的混合机制。实现的缓慢混合过程保证了可重复的受控纳米颗粒生产。然而，在一些纳米粒子的合成中，需要更快的相互作用，因此使用另一种混合方法（例如，螺旋通道或主动混合方法）

共沉淀是湿化学中合成纳米颗粒的主要方法之一。磁性纳米粒子通常通过铁盐与碱的共沉淀来合成。除了在大容量室中进行传统的共沉淀外，微流控芯片还可以在该技术中发挥反应室的作用。

合成过程中的颗粒团聚是主要挑战之一。更好地克服该问题的一种解决方案是通过提供表面活性剂涂层来保持颗粒之间的分子间距离。典型的方法是使用长链聚合物，例如葡聚糖。

在许多生物应用中，磁性纳米粒子是体内工具。因此，他们需要逃避免疫系统。微流控芯片也通过合成带涂层的磁性纳米粒子满足了这一需求。例如，研究人员报告了基于微流体的合成~6 nm 氧化铁磁性纳米粒子，其封装在聚（甲基丙烯酸甲酯）中，总尺寸为 100-200 nm。此外，科学家们还报告了载有药物和特定于目标组织的分子的磁性纳米粒子。他们在连续流动的微流控芯片中混合前体。然而，微流控芯片也通过生产仿生磁性纳米粒子更好地满足了这一需求。研究人员使用微流控电穿孔芯片将 Fe3 O 4磁性纳米颗粒进入红细胞囊泡 。他们声称由此产生的磁性纳米粒子显示出比传统制造的纳米粒子更好的治疗效果。同样，研究人员提出了一种混合微流体超声和流体动力学混合方法来合成具有外泌体膜的纳米颗粒，这也有可能产生磁性纳米颗粒（参见图2).

图2、提出的用于组装仿生核壳纳米粒子的微流体超声处理方法示意图。( A ) 微流控芯片使用超声处理和流体动力学混合方法合成外泌体膜 (EM)-、癌细胞膜 (CCM)-和脂质涂层纳米颗粒。前体从入口 (1-4) 注入芯片，产品从出口收集。( B ) 显示了外周血单核细胞和细胞外基质巨噬细胞对所产生的仿生纳米颗粒的吸收减少。

基于液滴的微反应器

尽管共沉淀是一种快速且低成本的方法，但通道堵塞是基于连续流（单相）共沉淀的微流控芯片的一个潜在问题。由于磁性前体的高反应性，这个问题在磁性纳米颗粒合成中更为严重。

基于液滴的微流体是生产液滴和微/纳米颗粒的广泛使用的方法之一，是显着克服堵塞挑战、交叉污染、样品损失、扩散时间长和泰勒色散效应的良好解决方案，这些问题主要见于连续流微反应器。如图所示图1b，前体进入微流体通道形成微小的液滴。每个液滴都作为一个微小的隔离反应器进行反应。还可以在单个芯片上使用单步反应形成带壳的颗粒。已经开发了各种基于液滴的微流体技术，包括 (i) 错流；(ii) 协同流；(iii) 流量聚焦。图3说明了几种基于液滴的几何结构的示意图。

图3、显示了用于各种工作的各种基于液滴的微流体设计的示意图，包括 ( a – e ) 交叉流、( f , g ) 协流和 ( h – j ) 流动聚焦。这里蓝色的流体代表用于制造磁性颗粒的磁性材料，红色箭头表示连续相流的方向。在（e）中，形成了两个分散相（蓝色和橙色）。

包裹磁性纳米颗粒的微球

除了合成磁性纳米粒子外，微流控芯片还可以对微粒进行磁性标记。药物输送的一个问题是体内纳米颗粒的快速清除。因此，将纳米药物靶向递送至癌细胞具有增强其细胞摄取的巨大前景。使用微流控芯片，研究人员开发了各种类型的药物释放颗粒。例如，科学家们已经开发出具有巨大靶向药物输送潜力的 pH 响应微粒。他们在流动聚焦毛细管装置中制造了载有多种药物的聚合物/多孔硅复合微粒。颗粒在 pH 值从 1.2 到 5.5 时保持不变；然而，它们在 pH 6.0 和 6.5 之间的两小时内开始溶解并释放约 50% 的药物。在 pH 值高于 6.5 时，颗粒完全塌陷并释放所有负载的药物。在另一项研究中，科学家们使用相同的颗粒来封装载药硅纳米颗粒和磁性细菌氧化铁纳米线。

研究人员还报道了包裹磁性纳米颗粒的非球形水凝胶微粒。他们在基于 T 型接头的液滴微流控芯片中生成液滴，并让它们有时间放松并形成封闭微通道的形状。然后，他们使用紫外线光聚合来固定颗粒形状。微流体通道让研究人员确保实现均匀的紫外线能量和粒子几何分布。在另一项工作中，科学家合成了盘状磁性 Janus 粒子。图5显示了这项工作中使用的微流体设计、合成粒子的样本以及相关测试。作者使用 X 射线粉末衍射 (XRD) 分析来确认聚偏二氟乙烯-三氟乙烯 (P(VDF-TrFE)) 和 Fe 3 O 4纳米颗粒的规则晶体结构。他们还模拟了各种流动条件下合成的 Janus 粒子的大小（参见图 5H）。

图5、（a - d）层流和微流体装置的模拟和实验图像。( e , f ) 盘状 Janus 粒子的样本图像。（g）合成颗粒的XRD分析。（h）不同流速下颗粒直径的模拟和实验结果。

微流体液滴被广泛用于单细胞RNA-SEQ在单细胞水平[提取细胞的基因组数据]。在这种技术中，微滴将单个带有条形码的磁珠与单个细胞封装在一起。细胞裂解后，磁性颗粒收集细胞的 RNA，以进行进一步处理和研究。

表 2 列出了与用于合成磁性纳米粒子的传统和微流体反应器相关的优势和挑战。

粒子操纵

操纵磁性纳米粒子，包括将它们从混合物中分类和分离，是芯片实验室领域的主要目标之一。微流体芯片为操纵微粒和纳米粒子提供了很好的机会。有多种方法用于基于微流体的纳米粒子分选，包括基于流体动力学，介电电泳，光学，声学和磁势力。

有三种磁性纳米颗粒操纵微流体类型，包括（i）配备外部线圈或永磁体的微流体类型；(ii) 装有磁性微线和微线圈的；(iii) 嵌入磁性薄膜的那些。

使用外部永磁体或电磁体进行粒子操作

使用永磁体进行粒子操作是传统和基于微流体的粒子分离中最简单的广泛使用的方法之一。科学家报告说，配备永磁体的简单微流控芯片可以根据其大小分离磁性纳米粒子 。该技术使用对在层流中在微通道内移动的纳米颗粒施加的磁泳力。

科学家们提出了一种诊断方法，通过使用微流控芯片内的磁性粒子提取和扩增核酸来检测耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)。他们使用与目标脱氧核糖核酸 (DNA) 特异性探针结合的磁珠和永磁体来收集微流控芯片内的 DNA。

微流控磁力混合是在微流控芯片中操纵磁性纳米颗粒的另一种应用。结果表明，将外部磁场应用于装载有纳米颗粒的微流控芯片会导致形成纳米颗粒链。现在，通过旋转外场，纳米粒子链旋转并混合周围的流体。创建的移动群可以变形并执行受控的分裂和合并。组装后的链可应用于靶向递送、用于微加工的无掩模带状图案和显微操作。与纳米粒子链相反，一些研究人员使用了纳米棒。该技术还被用于在微流控芯片中的微滴内部产生涡流。

使用嵌入式微导线和微线圈进行粒子操纵

载流导线产生磁场，这是微流体背后的基本思想，其中导线和线圈提供操纵磁性纳米粒子所需的力。研究人员已广泛使用这种技术显示了微线圈如何吸引微流体通道中的磁性纳米粒子。研究人员已经在微流体芯片上集成微弹簧圈用于捕集和感测条形码承载磁性纳米颗粒。该芯片进行基于酶联免疫吸附测定 (ELISA) 的免疫测定。作者使用开发的芯片来检测卵清蛋白，能够检测低至约 10 pg/mL 的蛋白质浓度。

科学家们报道了一种微流控芯片，其中巨磁阻 (GMR) 传感器与载流微线相结合 。在该方法中，将直流电 (DC) 施加到微线以产生所需的磁场并收集磁性纳米粒子（即标记物）。他们声称检测到约 500 pg/mL 的粒子浓度，以线性刻度对其进行量化，并读取传感器电压以收集近 20 个磁性纳米粒子。在一项类似的工作中，研究人员在芯片上制造了线圈形状的微线，以覆盖磁阻传感器周围的晶片表面。这些微线圈产生磁场，将磁性粒子积聚在传感器区域。作者通过使用数值方法和运行所需的实验证明了这种能力。

由于在某些设计中，微线圈远离磁性纳米粒子，因此需要大电流来产生足够强的磁场。因此，在此类芯片中，需要热管理系统来散发产生的电阻热。科学家们通过使用铜片来满足这一需求。使用该芯片，可以同时吸引和排斥 300-500 nm 磁性纳米粒子，正如作者声称的那样，这种能力导致粒子浓度增加。

形成一系列粒子和操纵单个粒子是芯片系统实验室主要目标的两个重要示例，它们在各个领域都有应用，包括单细胞生物学。为了实现这些目标，我们可以在芯片上制造一系列单独触发的微线圈。通过顺序触发微线圈，可以定义单粒子轨迹。然而，在大型阵列中，这种布线系统变得复杂。此外，由于载流线圈引起的电阻加热可能具有挑战性。为了解决这个问题，与使用有源线圈相反，可以磁化芯片上制造的磁性薄膜。

嵌入磁性薄膜的粒子操纵

研究人员使用了一系列磁性微带来传输磁性粒子。垂直场和面内场磁化磁性微带。他们已经表明，使用适当的外部磁场顺序，能量最小值从一个条带移动到另一个条带，从而传输磁性粒子。他们已经证明粒子可以根据它们的大小以不同的速度移动。因此，除了传输颗粒外，该方法还可用作尺寸分离技术。

科学家们提出了一种具有锯齿形磁性结构的微流体平台，用于操纵磁性粒子。通过在所需方向上施加外部磁场，磁能井移动到最近的角落。因此，随后的磁性粒子向着磁道移动。此外，研究表明圆形磁性图案可以根据颗粒的大小分离颗粒。

检测和表征

磁性传感器可以检测和表征微流控芯片中的磁性纳米粒子。磁场传感器和检测器被广泛用于各种应用，包括工业导航传感器，存储技术，和生物传感器。可以使用各种类型的磁传感器，包括超导量子干涉装置 (SQUID)、磁电传感器、各向异性/巨/隧道磁阻传感器、基于磁松测量的传感器、光泵传感器、霍尔效应传感器等。在这里，我们回顾了关于各向异性/巨型/隧道磁阻传感器、基于磁松弛测量的传感器和其他一些基于微流体的创新传感器的最新和重要工作。磁阻 (MR) 效应是指传感器的电阻因外加磁场的变化而发生变化。MR 传感器与微流控芯片的集成减少了传感器上磁性纳米粒子之间的距离，降低了准备时间（例如，在生物测定中），并提高了传感器的灵敏度 。

用于合成、操作和传感磁性纳米粒子的微机电系统和微流体芯片可以克服传统纳米颗粒合成工艺的缺点，以重现性提供对各种合成参数的更多控制，从而产生具有所需尺寸和形态的纳米颗粒。该领域的一个主要未来目标是通过潜在地使用多个同步微流体反应器或其他创新方法来合成具有微流体装置的磁性纳米材料，用于大规模应用。此外，人们对寻找生产自组装磁性纳米颗粒结构的技术非常感兴趣。液滴微流控芯片已经合成了核壳磁性纳米粒子；然而，该领域仍处于起步阶段，需要更多的进步来生产具有任意成分、尺寸和形态的磁性纳米粒子。

各种磁操纵技术包括使用永磁体、外部线圈或嵌入式微线圈的工作。基于具有薄磁膜的微流体的磁粉技术是各种生物医学应用的创新工具。在这些方法中，磁泳电路显示出巨大的优势，例如自动化、并行化和精确的粒子传输作为单粒子分辨率。除了操纵磁性纳米粒子外，用磁性纳米粒子标记的微粒的传输也引起了人们的极大兴趣。

磁粒子操纵领域在芯片实验室学科中发展迅速。然而，未来还有一些挑战需要解决。在产生弱磁力的应用中，颗粒和芯片表面之间的相互作用成为问题。因此，芯片表面钝化和提供完美的防污层被认为是该领域的主要挑战之一。此外，单粒子分辨率的粒子操作只能在磁泳电路中实现。因此，未来的研究需要以较低的成本进行这种磁控制。

用于检测磁性纳米粒子并测量其磁化强度的磁性传感器。磁阻传感器成本相对较低，并且在很宽的频率范围内具有很高的灵敏度。因此，他们将满足生物学和免疫学等领域的要求。磁性传感器广泛用于免疫测定，其中检测与感兴趣的分析物结合并固定在传感器表面上的磁性纳米颗粒。检测到的纳米颗粒的数量显示了目标分析物的丰度。我们还讨论了用于测量粒子磁性的传感器。将这些传感器与基于微流体的纳米粒子反应器集成的潜力使这些传感器成为在线表征目的的理想选择。

具有高 MR 值的最佳 MR 传感器之一是 TMR 传感器类；然而，它们会受到很大的噪音影响。未来，这一挑战需要得到解决。多层结构可以增强 GMR 传感器的可检测性；然而，它增加了制造挑战。此外，虽然已经提出了一些具有检测单个粒子能力的传感器，但检测低磁化的磁性纳米粒子仍然具有挑战性。因此，需要做更多的工作来提高传感器的灵敏度，这在单个生物分子检测中具有重要的应用。

总体而言，微机电系统和纳米技术这两个领域正在以惊人的速度发展。它们都代表了具有有趣界面的现代技术。未来，我们将看到很多利用芯片实验室设备进一步加强纳米技术及其应用领域的工作。

Microfluidic Synthesis, Control, and Sensing of Magnetic Nanoparticles: A Review

https://doi.org/10.3390/mi12070768