制备布地奈德的连续流程

概述

布地奈德（budesonide）是一种糖皮质激素，用作抗哮喘药，于 2019 年成为通用药物。布地奈德的现有制备方法需要使用腐蚀性酸，并且涉及昂贵的纯化过程。因此，本研究结果讨论了一种用于合成布地奈德的新的具有成本效益的连续流动工艺，该工艺属于孕烷核心的 16,17 缩醛类。对流动反应器的流速、温度、停留时间、溶液体积、反溶剂和反应器频率等参数进行了布地奈德差向异构体摩尔比制备的研究。此外，合适的参数需要获得所需的差向异构体摩尔比。在另一方面，还进行粒度优化研究以获得所需的布地奈德固体产品。

介绍

FDA 批准的药物布地奈德被归类为糖皮质激素，目前被用于治疗严重哮喘、鼻炎引起的过敏性疾病和非癌性鼻息肉。布地奈德通过减少呼吸肿胀和刺激在肺部发挥作用，使呼吸顺畅，因此它可以作为剂型的吸入剂使用。布地奈德还用于治疗炎症性肠病、溃疡性结肠炎引起的胃刺激等。根据 2021 年至 2026 年的市场研究报告，2020 年布地奈德的全球市场价值估计约为 2.0433 亿美元，预计 2021 年将再增加 10% 的市场。布地奈德的使用在 COVID-19 大流行中也出现了倾斜作用于呼吸系统。布地奈德的专利于 2019 年到期 [ 4 ]，因此仿制药公司开始开发吸入剂配方。化学上，布地奈德被命名为( RS ) 16a,17a-(Butylidenedioxy)-lip,21-dihydroxypregna-l,4-diene-3,20-dione，属于糖皮质激素类，被称为Bofors（瑞典制药公司） [ 5]。布地奈德由 C-22 位的缩醛组成（也位于二氧戊环环中），因此它以S型差向异构体-A 和R型差向异构体-B 的混合物形式存在。

以前制备布地奈德的方法包括 16α-羟基泼尼松龙 (16-HPS) ( 1 ) 与正丁醛在 1,4-二恶烷（溶剂）和高氯酸作为催化剂中的反应，导致两种差向异构体的混合物（方案 1 )。柱色谱法和分子大小排阻色谱法用作纯化程序以获得所需的布地奈德混合物的异构比 。同时，布地奈德差向异构体在 1,4-二恶烷和高氯酸中的受控形成/缩酮化是不可能的，因此作为粗产物获得等量的两种差向异构体。在另一种方法中，使用 16-HPS 的 16、17-二醇 ( 2) 在氢氟酸 (HF) 存在下大量获得差向异构体-B (方案1 )。乙酰化丁醛与 48% HBr 反应，差向异构体比率通过质量和 HPLC 分析来监测（方案1）。在另一种情况下，16-HPS与丁醛在与水共溶剂化的1,4-二恶烷（或乙酸乙酯与水）的存在下反应以提供粗布地奈德，其在纯化时产生改善的所需差向异构体比例（方案1）。11β-甲酰氧基 16-HPS 16,17-丙酮化物 也被指示为使用卤代溶剂、高氯酸和甲酰基的碱性溶剂解 (方案1 ) 以增加优先差向异构体的含量获得布地奈德的起始材料。

方案1.原布地奈德合成路线

布地奈德的合成还通过 16-HPS 与丁醇在催化量的对甲苯磺酸、苯磺酸中在不同温度条件（25 和 0°C）下反应约 30 分钟进行，得到粗结晶由相等比例的两种差向异构体组成的产品（方案1）。16 -HPS ( 1 ) 与正丁醇在乙腈和苯磺酸存在下反应，得到粗布地奈德，并进行纯化过程（方案1）。采用 16-HPS 与正丁醇在二氯甲烷（卤代烃溶剂）和粒状 SiO 2中在较高量的酸催化剂存在下的反应条件，以在产物中获得所需R构型差向异构体-B 的最大产率 . 然而，该过程包括过度使用酸催化剂，如高氯酸，使其成为产品后处理和分离的更复杂的反应（方案1）。这些现有方法与异构体比例的形成有关，这需要昂贵的纯化方法，并且在剂型中还包含痕量的有毒 1,4-二恶烷和高氯酸杂质。使用过量的 HBr 具有腐蚀性，对环境有害。流动化学是有机化学中引入的新技术创新方法，是一种流行的连续大规模生产活性药物成分的替代技术。双相（气-液）、高温、光化学、CH 功能化和微波替代化学反应通过流动反应器进行优化，以实现可扩展性方法。流动化学反应不仅取决于试剂和反应条件，还取决于流动反应器的数量、尺寸、长度、组合和可扩展性。传统制备方法的布地奈德具有以下缺点，包括昂贵的纯化过程、产生的流出物、产物形成过程中的选择性较低以及杂质被带走。通过消除毒性参数来精确制备公斤级布地奈德的方法可以降低生产成本和昂贵化学品的使用。因此，采用连续流动化学技术通过控制当前工作中开发的差向异构体比例来制备布地奈德，并将转移到公斤级生产设施。此外，布地奈德产物的粒度也在所测试的流动化学反应条件下确定，并相应地优化为所需的粒度。

结果与讨论

在当前的研究工作中优化了基于连续流动化学的布地奈德合成。起始材料包括 11β、16α、17α、21-四羟基孕酮-1、4-二烯-3、20-二酮（16α-羟基泼尼松龙或 16-HPS 在 7 体积的 47% HBr 中）和丁醛，它们通过流反应器在测试反应条件下得到粗布地奈德( 4 )(图 1 )。通过调整温度、停留时间、摩尔比和反应器频率等关键参数，进一步修改了测试反应条件。在连续流动反应过程中检查的一系列参数如表1所示. 还仔细观察了与参数有关的粗品/纯化产品中差向异构体的形成。此外，将连续流动化学反应条件与布地奈德结晶相结合，得到干粉。

图1.布地奈德的示意图及连续流动合成

0.4 M 16-HPS 原液：将 60 g 16-HPS 溶解在 47% HBr 中制成 400 mL 最终原液；11.09 M丁醛：丁醛用作纯试剂；和 55.56 M 水：水用作纯溶液。本研究中的反应器体积为 60 mL，直径为 25 mm，深度为 20 mm（Coflore 反应器，带有工艺通道 (4 × 4 mm)、11 个互连工艺通道和整个反应器块的表面积单位体积（10 个槽加 11通道）为 297.45 m 2 /m 3）。大约 100 种试剂输入将产生 95 g 粗产物，纯化后可提供 85 g，总体效率为 75%

表1.地奈德制备过程中连续流动化学测试参数

目前的连续流动化学方法有助于使用泵和管子在不暴露的情况下安全处理 HBr 等试剂，从而避免环境中的任何烟雾、降低反应时间、提高工艺效率并保持一致的差向异构体比率。其他好处包括，最大限度地减少溶剂负荷，减少大规模生产中的流出物和废物产生。本制备方法还与未经微粉化的布地奈德 ( 4 )所需粒径的预测/估计相关联（图 2）。将实施例 1 得到的粗布地奈德溶解在 26 体积的甲醇中，在 27°C 的旋转盘反应器中进行泵送，得到固体产物，该固体产物在洗涤过程中得到所需的布地奈德颗粒（图2 ）) [ 23 ]。从配方的角度来看，布地奈德粒径的估计扩大了其在多种剂型中的使用，尤其是气雾剂或雾化器 。此外，剂型（混悬剂或气雾剂）中的粒度分布通常与吸收率和生物利用度有关。流动反应参数通过降低差向异构体 A 的形成来维持最终产品的所需纯度要求，这在布地奈德的非对映异构体混合物中是非常理想的。目前优化的连续流动工艺技术可以扩展用于皮质类固醇的制备，例如环索奈德、曲安奈德 、氟尼缩松和地奈德等。对于目前的连续合成，不同类型的流动反应器（Coflore Agitated Cell Reactor、Vapourtec 和 Synthetron™）用于研究可重复性或再现性。目前的流动化学方法具有多种优点，例如改进的传热、传质/混合、可重复性、易于扩展和安全。

图2.用于结晶的连续流动反应器的优化反应条件

布地奈德的合成通过微结构和/或中结构连续流动反应器 (μFR) 在严格控制的环境中进行连续生产。由于易于分配起始材料、受保护的反应设置、快速混合、均匀加热、经证实的安全性和均匀的产品形成，因此在此过程中使用了 μFR。选择 μFR 的另一个原因是通过工艺强化方法提高化学反应性，并易于布地奈德的技术转让。此外，布地奈德制备中的自动流动反应器允许组装必要的组件，例如温度控制单元、停留盘管、微流体混合器、溶剂/产品分离器和分析仪器设备。

制备布地奈德的流动化学方法优化

0.4 M 16α-羟基泼尼松龙 (16-HPS) ( 1) 在 HBr 水溶液和 11.09 M 丁醛中使用合适的活塞泵以 11.0 mL/1.0 mL 流速在配备有搅拌装置的管式反应器(直径范围为 1 至 10 mm)中分别通入微通道反应器。从与各种氢卤酸的测试反应条件来看，氢溴酸（HBr）被确定为对布地奈德差向异构体形成有影响的优先试剂。反应停留时间也在 10°C 下调整为 5 分钟以达到稳定状态。水流经配备有蠕动活塞泵(15mL/min)的微通道反应器，得到粗布地奈德，将其进行过滤处理。在流动反应器或间歇反应器中在溶剂如酯（乙酸乙酯或乙酸甲酯或异丙酯）和醚（二异丙醚或乙基甲醚）中制备在合适溶剂中制成浆状粗布地奈德。本流程方法的主要优点是将反应时间从 3 小时减少到 5 分钟、一致的差向异构体比率、所需的布地奈德粒径而无需微粉化以及苛性 HBr 的安全处理。

详情见原文，链接如下

Phull, M.S., Jadav, S.S., Bohara, C.S. et al. Continuous flow process for preparing budesonide. J Flow Chem (2022). https://doi.org/10.1007/s41981-022-00221-5