化学反应优化：放大与生产

实验室规模反应优化研究的重点是反应产率和纯度的提高、反应成本和绿色度的优化以及最佳后处理/分离方法的开发，而后续工艺设计步骤（放大所必需的）需要解决不同的问题 的要求。 能够以可接受的投资、运营和环境成本以及工艺安全性交付商业相关数量的产品，是这一阶段工艺设计的重点。 此外，在此步骤中研究质量关键参数的持续履行，这对于制药和精细化学品行业至关重要。 满足这些标准的工艺开发被定义为放大，并涉及确定关键的规模相关因素，这些因素将影响最实用的反应器结构、工艺条件和分离步骤的选择。 这些是小规模反应优化的后续步骤，了解先前获得的最佳条件可能如何变化对于化学工艺的成功放大至关重要。

与实验室反应发现或反应开发研究相比，放大意味着获得显着更大的产品产量。 传统上，这是通过在小规模工艺中部署具有非常不同的温度、压力和反应物浓度梯度的显着更大的反应器来实现的。 因此，通常很难大规模地重现使用小型设备时获得的完全相同的条件，并且在实验室规模优化研究期间确定的最有希望的操作条件不一定会产生最佳的大规模工艺。 因此，许多最初有希望的发现和反应路线可能无法在工业生产中得到广泛应用。 虽然大公司可以投入大量资源来解决放大相关的挑战，但初创企业或学术界等小型研究组织可能无法分配此类资源，从而限制了已开发反应的技术准备水平。

确定放大反应的最佳反应条件需要仔细考虑加工条件在空间和时间上如何变化，以及这些变化与驱动反应的分子事件的时间尺度有何关系。 阐明这些现象需要同时了解反应器内部发生的动力学、传热和传质。 与为化学工程师和过程化学家专家制定的详尽的放大指南相反，本节在概念层面上讨论放大，为从事分子发现和实验室优化的化学家提供见解。 我们预计，在工艺优化的早期阶段考虑放大挑战和复杂性可以帮助指导实验室研究实现对大型工厂有意义的指标，从而加速将新分子和产品推向市场的过程 。

反应优化中的放大注意事项

在大多数化学应用中，大通量工艺的设计涉及将用于实验室环境中的动力学或优化研究的反应器容器的尺寸增加数倍。 加工环境可能发生巨大变化； 这是因为表面积/体积比显着降低，从而限制了传热速率、混合敏感性以及产品添加和去除的不同时间。 下图总结了学术界和工业界使用的不同反应器（摇瓶、流动反应器、微反应器、搅拌釜反应器）的特征混合、传热和液体空间时间（反应器体积除以体积流量）的典型时间范围。 在向大型反应器过渡期间，混合和传热速度变慢了几个数量级。 虽然这对慢速反应影响很小或没有影响，可以以相对简单的方式放大，但对于快速反应，在大型反应器中混合相所需的延长时间导致每种反应物的化学可用性有限，导致输出不理想 。

图.实验室与工业规模：在台式优化反应器和大型工业反应器中观察到的混合、传热和液体时空特征时间（以秒为单位）的比较。

安全注意事项

对于批量或连续模式下的放大和编号方法，有几个安全问题需要解决。 几乎总是需要大量的易燃溶剂，这意味着必须采取预防措施，尽量减少静电积聚或暴露火焰引起的火灾风险。 然而，有机过程最令人担忧的是热失控。在运行优化活动时考虑这些物理限制非常重要，因为算法或实验设计可能会建议超出安全操作范围的实验：这包括在不安全温度或浓度下建议的反应。

当温度升高加速放热反应的速度时，就会发生热失控。在最坏的情况下，这种速率加速会导致比初级合成更有活力和危险的二次分解反应。虽然通常用于精细化学品（如铃木-宫浦交叉偶联）的反应通常不被认为是在工作台上危险的放热，但它们可能具有显着的放热，可能导致大规模热失控。需要通过实验室的量热法研究来了解反应的放热，以便在放大过程中实施控制策略。

文章来源：

A Brief Introduction to Chemical Reaction Optimization （2023）

https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.2c00798