化学反应优化：实验设计（DoE）

实验设计（DoE）是一种强大且广泛使用的优化技术，特别是在制药和精细化工行业。DoE 是一类统计方法，旨在建立一个模型，该模型可以根据该反应的实验输入（例如温度或反应时间等因素）以数学方式描述该反应的输出（例如反应产率、纯度等）。有许多关于DoE在反应优化中广泛使用的报道，但在文献中也经常将其用作与OFAT优化的比较，以突出其效率，从而反驳OFAT。DoE 有三个主要目标：筛选、优化和稳健性。筛选包括识别对反应输出有重大影响的因素，以及它们各自的上限和下限。优化的重点是确定最佳因子水平，例如最佳温度和试剂当量，以实现最佳的反应输出。最后，稳健性检验涉及确定这种响应对实验因素微小变化的敏感性;这在工艺规模上很重要，可以了解反应器中可能的缺陷如何导致次优输出。

运行DoE活动的实用方法侧重于从结构化实验设计中执行预定义的实验。这些设计是模板，可根据感兴趣的因素和边界执行实验，从而有效地探索参数空间，并以结构化格式提供数据以构建稳健的统计模型。这种实验数据的格式很重要，通常很难用人类的直觉进行复制/分析，这就是为什么经常实施DoE软件的原因，例如MODDE，JMP，Design-Expert，或 R、MATLAB 和 Python 等语言的工具箱应用程序。在数据收集和统计模型拟合后，可以确定优化的工艺参数，并绘制响应面，以帮助可视化实验因素对化学输出的影响。

我们实验室使用 DoE 进行的一项优化活动是 2,4-二氟硝基苯与吡咯烷的多步 SNAr 反应，如方案 2 所示。该反应有多种产物，但研究的目的是产生邻位取代的产物， 7、在最高成品率下采用面心中心复合材料（CCF）设计。17 个实验是根据此设计预定义和执行的，其中每个定义因素的实验范围为：停留时间（0.5–3.5 分钟，因为这是流动实验）、温度（30–70 °C）和 吡咯烷当量。 在这些实验中，有三个重复的中心点实验或重复实验，以确保识别出任何无关变量（可能在不知不觉中发生变化的不受控制的变量，例如，整个实验过程中储备溶液的降解）。 这些重复实验是每个因素的中心值的实验，例如本例中的反应温度为 50 °C，并且在17个实验活动的整个过程中进行。 然后将每个实验的输出输入 DoE 软件 MODDE，以确定提供最高产率的最佳反应条件。统计分析后，绘制化学过程的响应曲面，以可视化每个因素对 我们的邻位取代产物的产率如图2所示。我们发现，通过使用更高的温度、更长的停留时间和更高的吡咯烷当量可以获得最高的产率，产率达到93%。 然而，这些反应条件也产生了最高产率的杂质，即二取代产物。然后，工艺化学家可以使用此信息来决定特定反应器系统的产品产量是否比其他下游工艺（例如产品纯度）更重要 和分离。

方案 2. SNAr 系统，其中 DoE 活动旨在优化邻位取代产品的产量

使用 DoE 运行优化活动有很多优点。 使用预定义的空间填充实验设计消除了化学直觉引导优化的必要性，并且它已被多次证明是一种更有效的方法。 与更传统的 OFAT 研究相比，如图 4 所示，这种空间填充实验允许构建统计模型来描述整个参数空间的化学过程； 这对于反应预测特别有用，并允许生成反应轮廓。 这些统计模型对于化学家来说通常也很直观，因为响应被描述为变化因素的直接结果，这比使用动力学模型等物理模型计算响应更容易解释。 这些考虑因素在许多化学情况下都是有利的，并且有利于化学过程的有效优化。

图4.将典型的 OFAT 优化与 DoE 设计进行比较时，预期的参数空间探索，其中 • 代表实验。所示的 DoE 代表 CCF 实验设计。请注意，OFAT 优化不需要预定数量的实验，因此可能会也可能不会超过给定 DoE 设计中的实验数量。

然而，使用DoE进行优化存在一些实际缺点，这可能导致必须采用其他技术。尽管一些研究小组利用编码（或特定语言的软件包，如pyDoE）和统计专业知识来执行DoE活动，大多数研究人员使用专门为 DoE 设计的付费软件包。这些选择要么带有专业知识，要么带有成本负担（或两者兼而有之），这可能在传统上阻碍了该技术的采用，特别是对于较小的研究组织而言。然而，软件选项无疑有助于促进 DoE 的整体应用，因为典型的实验室科学家在独立使用统计方法方面存在很高的专业知识障碍。另一个主要缺点是在DoE研究中难以探索分类变量，因为这些实验设计仅适用于连续变量。合并分类变量（如溶剂或催化剂）的一种方法是用合适的连续描述符来描述它们，然后可以将其转换为现实世界的分类选择。

由于 DoE 构建的统计模型仅具有经验意义而不是物理意义，因此，模型中没有关于优化过程的根深蒂固的物理化学信息;这意味着模型响应仅在实验因子的探索范围内被认为是准确的。例如，如果将反应时间作为 5-30 分钟边界之间 DoE 研究的一部分进行探索，则推断模型以预测 60 分钟后的响应可能会导致不准确，并且必须进行进一步的研究来预测这些输出。此外，对于某些DoE研究，需要并行进行的实验数量可能很大，具体取决于进行这些实验所需的反应材料量或时间，这在某些情况下可能会令人望而却步。然而，具有在线分析功能的高度自动化实验平台的兴起，在许多情况下通过使用 DoE 实现实验的小型化和自动化，为化学工艺开发提供了强大的选择。

DoE已被广泛用于优化化学过程，特别是在制药和精细化学环境中。DoE通常用于与提高产量相关的研究和纯度特定产品，但也用于药物制剂和交付，分析方法开发和更多。这是因为使用DoE进行实验参数筛选和优化有许多无可争议的好处，特别是与传统的人类直觉引导实验相比。随着用户友好型软件包的兴起和化学界意识的提高，尽管该技术本身自 20 世纪中叶以来就已经存在，但近年来这种统计方法得到了大量采用。随着 DoE 的优势被利用，更多的工业工作角色将需要熟悉该技术学术部门也将发生有机演变，其中有更多的主题教学和优化实践方法的利用。因此，无论研究环境如何，未来DoE优化都有可能成为常规，现代化的实验室包含用于这些研究的辅助设备，化学家拥有高度多样化的技能。

文章来源：

A Brief Introduction to Chemical Reaction Optimization （2023）

https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.2c00798