光化学反应器允许微调反应条件，以精确控制光点击反应

都柏林大学学院的鲍曼研究小组与Almac Sciences合作，利用光点击化学（一个相对欠发达的合成领域）合成了结构多样的富氮支架，这些支架与制药行业息息相关[1]。尤其值得注意的是，他们通过使用连续流光化学反应器实现了对反应条件的精准控制，光的波长和功率均可调节，从而实现了精妙的、色选择性的合成序列。

图 1：将四唑转化为三环吡唑或苯并三氮卓类物质的一般方案

光的力量：精准的反应控制实现色选择性

为了生成进行光点击反应的关键构建块，需要用NBS对苄基甲基进行单官能化。尽管此前已有报道在流动模式下进行光溴化反应[2, 3]，但由于底物中还含有对光不稳定的四唑，因此必须严格控制反应条件。在本例中，将四唑底物（0.1 M MeCN，含1.5当量NBS，停留时间20分钟）通过配备高功率UVA LED（365 nm，输入功率100 W）的连续流光反应器，确保了所需的单溴化产物选择性生成，且未观察到四唑的降解或二溴化反应（图2）。

图 2：在高功率 UVA LED （365 nm） 存在下，NBS 对苄基甲基的功能化

光点击反应：一种尚未开发的反应范式

在完成所需炔烃或烯烃的溴化和安装后，研究重点转向四唑环的光化学降解，生成关键的腈亚胺，该腈亚胺随后与烯烃、炔烃和苄胺发生环化反应。本研究使用连续流光化学反应器中配备低通滤光片的可调中压汞灯（输入功率设置为137 W）。该装置可以快速筛选反应变量，例如溶剂、停留时间和底物范围，从而最大限度地减少起始原料的降解和副产物的生成。值得注意的是，汞灯发射的高强度UVC光足以使四唑碎裂，形成光点击过程所需的腈亚胺。而且，在撰写本文时，市场上还没有高强度的UVC LED，因此汞灯/滤光片的组合非常有价值。

使用烯丙基醚系链可以快速生成三环吡唑，其中一些含有嵌入的苯并恶嗪和苯并恶嗪辛基。这些骨架是非平面的，因此可能引起药物化学家的兴趣。使用束缚的烯丙基仲胺可以形成更不寻常的苯并三氮杂卓类结构，这些结构在生物活性方面相对未知[4–6]。

光化学作为构建特殊骨架的工具

虽然用含有烯丙基醚类物质的四唑底物处理可以得到预期的三环吡唑，但一些获得的骨架难以通过热方法制备。含有烯丙基胺的底物得到了意料之外的苯并三氮杂卓类化合物。这一偶然的发现为苯并三氮杂卓类化合物在药物研发中的探索开辟了新的途径，因为此前仅有的关于此类骨架的其他报道是其氧化类似物[7]。

总体而言，由于能够改变模块内的光源，使用连续流光化学反应器可以对光化学反应条件进行精细控制。反应条件易于调整，能够在光不稳定基团存在的情况下对分子的某一部分进行功能化（也称为色选择性），从而确保能够获得特定的功能。在这种情况下，能够在LED和汞灯之间切换意味着可以针对特定的功能组，并调节反应结果。最后，将汞灯与滤光片结合使用，可以使用UVC光，这是市面上其他LED无法提供的。

Structurally Diverse Nitrogen-Rich Scaffolds via Continuous Photo-Click Reactions (D. Cronly, M. Smyth, T. S. Moody, S. Wharry, J. Bruno-Colmenarez, B. Twamley and M. Baumann, Org. Lett., 2024, ASAP). https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c03953