流动光化学：一种可靠的放大和精确控制反应条件的方法

日本盐野义制药株式会社技术开发部的 Okamoto 及其同事，利用 连续流光化学反应器进行了光催化药物脱羧反应，这是他们改进的药物巴洛沙韦玛波西酯(Baloxavir marboxil) (BXM) -抗流感病毒新药 合成的最后一步。值得一提的是，新路线比现有方法减少了两个步骤，总产率从12%提高到48%。

图 1：Shionogi Pharma 的 BXM 方法概述

使用 L-丝氨酸避免冗长的手性分离

巴洛沙韦酯 (BXM) 是一种口服生物可利用的前体药物，在体外表现出对季节性、禽流感和猪流感病毒的广谱抑制活性，并于 2018 年 10 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准使用。目前的合成路线依赖于光学拆分来去除不需要的对映体，这需要添加和去除手性辅助剂，并导致约一半的原料损失。Okamoto 等人的新方法的最后一步依赖于光氧化还原脱羧，该反应去除了通过使用 L-丝氨酸作为手性起始原料添加的羧酸残基。L-丝氨酸的使用至关重要，因为它促进了选择性环化和对 Si 面的攻击，从而得到了所需的 (R) 构象。

流动有利于放大

光催化步骤最初在间歇法中进行优化，结果发现溶剂、碱、二硫化物和光催化剂均对反应结果有显著影响，某些组合甚至会完全终止反应。确定最佳条件后，反应转入流动法。流动法的优势显著，反应时间显著缩短；流动法停留时间为40分钟，而间歇法停留时间为8小时。此外，流动法规模更大，起始原料处理量为1.20 mmol，而间歇法仅为0.20 mmol。

流动光化学：产量高，结果可靠

在本研究中，由于反应条件均匀，流动光反应器的使用显著缩短了反应时间，并允许处理更多原料。

Stereoselective Synthesis of Baloxavir Marboxil Using Diastereoselective Cyclization and Photoredox Decarboxylation of L‑Serine. (K. Okamoto, T. Ueno, Y. Hato, Y. Kawaguchi, T. Hakogi, S. Majima, T. Ohara, M. Hagihara, N. Tanimoto, and T. Tsuritani, J. Org. Chem., 2024, 89, 9937–9948). https://doi.org/10.1021/acs.joc.4c00799