为香精香料行业量身定制的流动化学技术

香料行业介绍

2018 年，香精香料 (F&F) 市场价值 265 亿美元，年增长率为 4.8%，该行业代表了一个强大的经济市场，预计到 2026 年在快速扩张的全球市场中价值将超过 385 亿美元。

图 1： 全球 F&F 市场（2018 年）的代表性份额按其应用细分

图 2： 一家国际香水公司的总体结构

流动化学

基于批处理的合成方法已经能够在工业规模上进行各种各样的转换，但是，基于流动化学实施通常有助于创建卓越的合成系统。优势如下：

提高加工安全性（降低库存，改进对传热/传质的控制）；

增强过程诊断技术（PAT，库存管理）；

提高产量和选择性（改善混合和能量）；

允许更高的温度、压力）和反应时间域；

虽然流动化学界最近的努力主要针对将连续系统用于小/研究规模的化学，但人们对将这种能力转化为更大/商业规模的合成越来越感兴趣。

香料化学

自古埃及和美索不达米亚最早有记载的香水使用至今，人类一直对气味的操控和增强着迷。尽管大自然提供了丰富的灵感，但香水领域总是倾向于尝试和复制，或者有时对最初的资源进行改进。最早记录的合成芳香化学品制备方法之一是琥珀油与发烟硝酸的反应，如 1759 年柏林学院的科学家所描述的，这会产生麝香气味。到 20 世纪，新的合成香料发现爆炸式增长，我们现在拥有数千种不同的材料，每种材料都提供独特和量身定制的香气（国际香料协会 (IFRA) 发布了一份活性 F&F 化学品清单）。表 1列出了一些最重要的合成香料及其大致的相关价格和吨位。可以迅速收集到，每年生产大量的香料材料。但是，某些列出的成分本身也用于生产其他成分；例如月桂烯（506）用于制备芳樟醇（10）、香叶醇（343）)、橙花醇....

表 1： 一些最重要的合成香料材料

图3、迈克尔•爱德华兹香水

流动化学方法的优点

流动化学作为有机合成的一个分支，总体而言，图 4显示了多步合成的顺序批次与流程方法的基本描述。在批处理过程中，需要多个谨慎的步骤和反应容器，每个步骤和反应容器通常与伴随的后处理阶段（和纯化）相关。

工业合成通常面临冗长、经济上繁重的合成操作，需要大量的劳动力投资来维护和操作（在处理和清洁过程之间的反应器期间需要大量溶剂）。在连续流动方法中，可以组装一个全自动反应系统，其中，转化发生在反应器内，具有连续互连的输出。下游入口的潜在包含允许进一步添加试剂并直接伸缩到随后的反应器/反应步骤中。理论上，这可以根据需要重复多次。

图 4： 批处理与流动化学的基本流程

越来越多地采用这种方法来解决研究和制造环境中的合成问题。学术界和工业界设计的实验室规模流动系统的出现和日益增加的可用性，在一定程度上促进了有机合成领域对流动化学的兴趣的大量增加。商用流动反应器允许在实验室环境中安全模拟更大规模的过程，促进和加快过程优化体验。虽然流动化学的一些影响比其他的更明显，即具有潜在成本降低的更环保的过程；该领域在小规模化学中也有许多潜在的应用。例如组合化学、复杂的多步合成等领域, 使用流动化学方法的药物合成有了巨大的增长。在工业界和学术界采用流动化学和连续制造实践的原因有很多：自动化水平的提高、密封带来的健康和安全影响小、更高的传热和传质速率、更高的温度和压力范围、潜在的用于在线净化、监测和伸缩、线性可扩展性和更高效的混合。这些应用对于所有环境中的合成化学家都非常有吸引力，特别是考虑到当前不断增加的工业压力，以尽可能低的成本提供“更环保”的化学工艺。

绿色化学的 12 条原则由 Paul Anastas 和 John Warner于 1998 年提出，概述了绿色化学品、过程或产品的含义和预期。流动化学可能相关的原理在表 2中用向上的箭头显示，对于其他原理，只能想象。

表 2： 绿色化学的 12 条原则。

后来，在 2003 年，Anastas 继续发布了绿色工程的 12 条原则，连续制造与这些原则的相关性如表 3 所示。这些都清楚地证明了流动方法与绿色化学制造未来的兼容性。不难看出连续制造如何对重要的绿色化学指标产生影响，例如原子经济、反应质量效率、有效质量产率、碳效率和环境 (E) 因子（有时称为谢尔顿 E 因子）. 这些参数是当代过程评估框架的组成部分，例如 SELECT（安全、经济、法律、环境、控制、吞吐量）标准，并且越来越需要使这些数字尽可能接近最佳。

然而，也必须承认使用流方法的某些缺点。由于淬灭要求、溶剂转换的必要性、浓度限制、在尝试伸缩反应序列时对多个步骤中遇到的不同反应动力学进行补偿、中间纯化的潜在要求以及异质性引起的问题，可能会出现问题。因此，分批或半分批（级联 CSTR）方法通常提供更方便、有时甚至更好的合成方法。致力于解决这些缺点的努力目前占流动化学界正在进行的研究的很大一部分。例如，浆液的连续处理现在是常规进行的此外，清除剂（例如，固体支持试剂）和基于膜的连续分离器等设备的使用在帮助解决在线纯化和后处理问题方面取得了长足的进步. 表 4提供了流方法的优点和缺点的一般总结列表。

表 4： 流动方法的优缺点。

混合元件、反应器驻留盘管、加热/冷却段和其他下游组件（例如相分离器、骤冷级和结晶器）有多种可能的配置和模块组合。典型的流动反应器将包括两个或多个泵，用于供给 HPLC 管（样品可以注入其中）。单独的试剂流然后以多种方式汇合，最简单的方式是在 T 型或 Y 型管内。与标准间歇式反应器相比，这种样品流合并方法已被证明能产生更有效的混合，尤其是微反应器（横向尺寸 < 1 mm）。在批处理中，由于混合不良导致的不均匀性会导致对流死区，从而产生浓度梯度和热点而实验室烧杯和间歇式反应器分别为 100 和 4 m 2 m -3 。湍流（雷诺数 (Re) > 4000，定义流体流动模式的指数）流动剖面是非常理想的，但是，与层流 (Re < 2000) 流动剖面相关的混合问题可以通过结合诸如混合芯片和结构化静态混合器. 然后将所得混合流导入反应器，反应器有多种类型，从增加的简单停留时间到通过应用可变温度区、光或微波辐射、电解甚至高频声处理进行主动刺激。

快速、轻松地组装和修改流动设置的能力不仅允许化学反应作为连续动态流动过程进行，而且还可以获得直接诊断，促进内容的快速分析和实际反应程度的评估-时间。还开发了几种在线监测工具，例如 ReactIR 和基于流量的 NMR ，它们允许进行底物特定的、非消耗性分析。其他采用简单 UV 、MS和拉曼分析的在线技术也已成功应用，能够有效优化和生成新的反应化学。

基于流动的化学处理提升了其他化学领域的性能和效用，例如，重振了固体支持试剂的领域。通过使用填充床柱和通道，可以促进固体试剂的掺入。因此，作为间歇过程的一部分所必需的过滤本身就变得毫无意义，再循环和再生也变得更容易流动，因为再活化流可以被引导通过反应器。在流动中使用固体支持的试剂还有其他一些附带的好处，例如，在某些情况下，塔反应器入口处的“局部过量”表明会产生优异的反应动力学。 也很容易创建分段温度梯度以补偿基于浓度或复杂效应（例如产物衍生的自动催化）的反应动力学变化。固定化试剂的使用还通过充当直接的在线淬灭、后处理和纯化步骤极大地帮助了流动中令人印象深刻的连续多步序列的开发。事实上，去除多余液相试剂或副产品的清除剂方法对流动化学的使用产生了重大影响，并最终成功地将流动化学应用于许多研究实验室。

流动的另一个固有优势是可以选择在显着高于标准沸点的温度下安全地使用溶剂，这对于工艺强化越来越重要。由泵流系统创建的隐式高压独立环境允许通常通过提高系统的工作温度来实现卓越的反应动力学。这种能力还为将挥发性和气态试剂整合到流中提供了机会。由于在连续流动反应器内的反应区内处理的反应物的固有活性体积较低，与关键事件相关的安全风险大大降低。此外，通过添加额外的安全监控功能，例如压力传感器，可以进一步提高过程可靠性和可持续性，这些功能可以检测、评估，并在必要时调用紧急排放或将材料转移到辅助减压阶段，通常不需要完全关闭反应堆下。

文献中有许多例子，其中流动合成已被证明可以产生比分批更好的结果。通常可以在流动中实现更高的产率和反应速率以及更高的选择性。例如，甲硅烷基烯醇醚13与 4-溴苯甲醛 ( 14 )的羟醛反应速率在转位后显着增加[87]。分批运行需要 24 小时才能完成的反应，仅在流动 20 分钟后就达到了 100% 的转化率（方案 1）。

方案 1： 流动处理优于批处理的反应示例

虽然与批处理相比，在流动条件下观察到改进的加工控制并不总是如此，但在许多情况下，通过采用流动方法可以获得其他优势。这些改进中的许多都与流动系统的物理工程有着内在的联系，这些工程旨在产生更好的混合、更好的传热和更结构化和一致的处理环境（相当于恒定的计量和混合速率、定义和可重复的反应时间和严格的控制所有加工参数）。因此，无论是从研究角度还是后来的制造能力方面，流动化学都为化学家提供了强大的工具。在接下来的几年里，我们无疑会看到整个有机合成领域越来越多地采用，代表了更广泛的相关行业领域。

内容节选自：

A comprehensive review of flow chemistry techniques tailored to the flavours and fragrances industries

https://doi.org/10.3762/bjoc.17.90

https://www.beilstein-journals.org/bjoc/articles/17/90