微通道反应器与流动化学在药物合成中的应用

引言

微通道反应器(Microchannel reactor)是利用精密加工技术制造的特征尺寸在10到300 μm 之间的微型反应器，通常作为连续流反应器(Continuous flow reactor)来使用(相对于间歇反应器，即Batch reactor)。微反应技术近十年来在化学合成领域取得突破性的进展，其反应通道的尺寸也由于工艺放大的要求而扩展至毫米级别，因此学术界开始使用更加确切的“流动化学(Flow chemistry)”术语。

“流动化学(Flow chemistry)”或称为“连续流化学(Continuous flow chemistry)”是指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术，尽管流动化学在诸如石油化工行业的大宗化学品生产中是非常成熟的技术，但在药物合成等精细化工行业尤其是实验室研发阶段，该技术还是相对较新的概念。

流动化学(Flow chemistry)技术已经实现了从早期的某些特定反应可行性概念的验证到多步连续复杂合成的跨越，尤其在药物合成方面，越来越多的知名国际制药企业改变过去严加保密的策略而开始公开发展该技术。微通道反应器有着极大的比表面积，由此带来的是反应物料在微型尺寸通道内混合时有着优异的混合效率和换热效率。微反应器可以对反应的温度、停留时间、物料配比进行严格的控制，这些都是提高选择性、收率的关键因素，并且危险反应可以做到安全可控。微通道反应器具有以下优点：

小试工艺可直接进行放大。精细化工行业中的反应器绝大多数是间歇式反应器。由于传质、传热的不同，放大的流程一般都是实验室验证、小试、中试、工业化生产。而由于微反应器自身的优势，小试的工艺条件可以直接进行放大，大大缩短了工艺开发的时间；精确控制反应温度。得益于微反应器极大的换热面积，反应过程中物料的温度可以维持恒定。对于强放热的反应，热量也可以及时移除，避免了间歇釜式反应器传质与传热局限造成的局部过热现象，降低副反应发生的可行性；精确控制反应时间。在连续流动的微反应器中，通过对反应器的组装与拆分，亦或是通过调节物料的流速，可以对反应时间（微反应器内即停留时间）进行精确控制，可以消除因为反应时间过长造成的副反应；精确控制物料配比。微反应器传质系数比间歇反应器高几个数量级，因此物料在接触的瞬间即混合均匀，避免物料配比过量造成的副反应；安全可控。由于传热系数极高，即使反应突然释放大量热量，也可以在短时间内被移除，从而保证反应温度在设定范围内，最大程度地减少了发生安全事故的可能性。而且微反应器中物料量少，即使反应失控，危害程度有限。本文是Marcus Baumann等人于2020年1月 10日发表在OPR&D的一篇综述（DOI：10.1021/acs.oprd.9b00524），通过连续流微通道反应器平台制备APIs的专利文献进行了汇总和讨论。

2-氟-6-氨基嘌呤

Salehi Marzijarani及其同事报告了用于合成2-氟-6-氨基嘌呤的连续流动反应装置。

该反应速度极快，并释放大量的热量，导致二氟杂质的产生，釜式工艺放大时无法进行控制。

反应方程式如下：

图1. 合成2-氟-6-氨基嘌呤的连续过程

· 可以更好地控制反应温度；

· 减少tBuONO的用量；

· 提高反应过程中产品的选择性，通过重结晶代替柱色谱分离即可拿到纯度>98%的产品；

· 相比釜式工艺收率提高10%（釜式工艺82.4%）；

· 通过连续流技术可以实现工艺放大。

Vaborbactam (RPX7009)

Schuster及其同事报告了用于合成原料药Vaborbactam的关键中间体的连续流动反应装置。Vaborbactam (RPX7009) 是一种环状硼酸药效团 β-内酰胺酶 (β-lactamase) 抑制剂。

该釜式反应温度需要-95至-100℃，产物具有85:15的非对映异构体比率（d.r.），产生75%的目标化合物。

图2. 合成Vaborbactam中间体的连续过程

· 应用连续流动技术的可以使反应温度升高-60℃；

· 流动中的反应性能促使d.r.增加至95:5，产率可达到91%；

· 且流动合成的重现性远远大于釜式的相应反应。

WolffKishner 还原

Kappe及其同事报告了在连续流动反应装置中实现WolffKishner还原。

WolffKishner还原中的还原剂水合肼存在高毒性、潜在致癌特性和高度腐蚀性的问题，特别是在容器的顶部空间积聚可能导致爆炸。Kappe及其同事使用碳化硅反应器开发了单股进料和双股进料（预先反应生成腙）的连续流反应工艺。

图3.单股或双股进料实现WolffKishner还原的连续过程

阿斯利康采用图3中双股进料方式实现AZD4573关键中间体的连续合成。

图4. WolffKishner还原合成AZD4573关键中间体

· 反应时间缩短至20min；

· 水合肼用量减少至1.5eq.（釜式工艺为5eq.），降低过量的水合肼造成高危风险；

· 中间体纯度达到99%以上且收率达到80%。

叠氮化反应

连续流动是处理叠氮化钠等具有能量和潜在爆炸性物质的适当技术，近期UCB的论文报道了一种甲酰基化环丁醇化合物的胺化反应。

图5. 叠氮化反应的连续化工艺及Staudinger还原

· 避免了对危险的烷基叠氮化合物的处理和分离；

· 实现未纯化产品12 g/h。

BaeyerVilliger 氧化

酶催化剂是手性化合物合成的重要工具，最近报导出，应用高效流动系统进行生物酶催化BaeyerVilliger氧化，Candida antarctica lipase B通过简单的物理吸附固定化在多壁碳纳米管上进行的。

图6. 使用CALB/H2O2实现BaeyerVilliger的连续化

· 实现产品的高收率（87%）和高选择性（＞99%）；

· 40℃下反应8h，反应条件更温和。

结语

通过微通道反应器开发的连续合成工艺可以实现工艺直接放大、精确控制反应温度、精确控制反应时间、精确控制物料配比以及最大程度控制安全风险等优点，但是微通道反应设备初期投资相对要大，因此限制了其在工业化的推广及应用。但是伴随着国家对化工安全的控制越来越高，传统的反应釜工艺很难满足国家对化工安全的控制要求，通过微通道反应器开发的合成工艺必然会得到大力的推广。