有机合成光化学的技术创新三：流动光化学 -光异构化

光的吸收可以提供有机底物异构化所需的能量。这可以应用于有机合成，将化合物转化为其几何或结构异构体。由于光异构化的简单质量平衡，这些反应通常用于验证新型微反应器设计，或进行反应堆表征实验，例如可见光测光法。

E-Z异构化

近年来，E-Z异构化形成反式环辛烯 (TCO) 受到越来越多的关注。其原因是 TCO 能够在高度稀释的反应条件下与四嗪进行快速的逆电子需求 Diels-Alder (IEDDA) 型环加成反应，使其成为双正交化学研究的有趣目标。获取 TCO 的最常用方法是在紫外光照射下进行敏化的E/Z光异构化。在平衡状态下，反式异构体是次要产物（10-23%），需要有效的设置来实现高产率。

2-aminophenyl-enones 的E-Z光异构化在连续流动反应器中进行。随后在Z-enone和游离胺基团之间进行环缩合，形成取代的喹啉（方案 34）。比较光源时，UV-C LED（365 nm，75 W）比中压汞灯（110 W）具有更高的产量和生产力。重要的是，流动生产率 (9.5 mmol·h –1 ) 与报告的分批方法 (0.09 mmol·h –1 )相比提高了 100 倍。(389)此外，串联异构化-环缩合反应与连续流动氢化步骤相结合，以在伸缩流动过程中形成取代的四氢喹啉。这样，抗疟药加利平的合成以 72% 的总产率进行。

方案 34. 通过2-氨基苯基-烯酮的E-Z异构化和随后的环缩合合成喹啉

光化学微芯片反应器与离子迁移谱仪结合使用，用于快速筛选光催化E-Z异构化的催化剂。用 404 nm LED 灯照射总内部体积为 560 nL的微芯片，用于肉桂酸乙酯衍生物的光催化E-Z异构化（方案 36）。与标准批次设置相比，所应用的流动光化学设置具有两个主要优点：首先，反应所需的实时分析和短辐照时间允许在几分钟内识别出最佳催化剂。其次，由于反应器的尺寸非常小，每次测试只需要非常少量的催化剂（2 nmol），显着降低了成本。

方案 36. 用离子迁移谱仪快速筛选肉桂酸乙酯衍生物E-Z异构化的催化剂

光化学重排(Rearrangements)

除了几何异构化（即，将顺式异构体转化为反式异构体，反之亦然），最近在流动中进行了几种光化学重排，导致结构异构体的形成。

一个例子是 2-芳基-羟基苯甲酸的自由基 Smiles 重排为芳基水杨酸盐（方案 37）。该反应以 Mes-Acr +作为光催化剂分批和流动进行。为了扩大反应规模，采用了连续流动反应器，产生了与分批相似的产率，但提高了产率（分批为 0.010 mmol·h -1，而流动为 0.172 mmol·h -1）。这种从批次到流动的生产率提高归因于与批次相比，微毛细管中的光照射效率更高。

方案 37. 芳基羟基苯甲酸的光化学Smiles Rearrangement为水杨酸芳基酯

苯甲酸芳基酯的光弗里斯重排也是分批和连续流动进行的。photo-Fries 重排的机制涉及通过光激发后 ArO-COR 酯键的均裂裂解产生单线态自由基对。根据单线态自由基的流动性，它们可以重新排列形成邻或对羟基芳基苯酮，或者苯氧基自由基可以从溶剂笼中逸出形成苯酚（方案 38）。因此，可以通过限制单线态自由基对的迁移率来调节光重排的选择性。

方案 38. 苯甲酸芳基酯的 Photo-Fries 重排为羟基二苯甲酮

限制自由基迁移率的一种方法是使用粘性溶剂，因为自由基对被溶剂笼限制在其位置。在批次中，当从甲醇转移到更粘稠的乙二醇作为溶剂时，邻位/对位异构体比率增加了 4 倍。此外，在流动中，通过增加辐照时间，异构体比率进一步增加到 12.4:1 邻/对比率。除了改进的邻位选择性外，流动反应器还具有更好的温度控制、更均匀的辐照和比批次更短的反应时间（流动 5 分钟对批次 40 分钟）的优势。

另一种降低自由基对迁移率的方法是应用水性胶束反应条件。比较了不同的表面活性剂，CTAB（十六烷基三甲基溴化铵）获得了最佳结果。有趣的是，在这项研究中，加入表面活性剂对苯酚形成量的影响比改变溶剂粘度的影响更大。

The photo-Fries rearrangement of dihydropyrido[1,2a]indolone was also combined with the capture of the resulting imine in continuous-flow for the preparation of several monoterpene indole alkaloids. The synthetic utility of the protocol was shown by the first total synthesis of (+)-alsmaphorazine C and formal synthesis of (+)-strictamine.

环丁烯内酯是合成化学中有趣的组成部分，因为它们提供了获得不同官能化环丁烷和环丁烯的途径。从 2-吡喃酮开始对这些环丁烯内酯进行批量光化学重排(396)Kappe、Maulide 和同事将其转化为光流法（方案 39 A）。与分批相比，流动反应缩短了反应时间（从 24 小时到 10 分钟）并显着提高了通量（从 14 到 21 到 144 mg·h –1）。PFA 管上的反应器结垢导致生产力随着时间的推移而降低。然而，这种生产力损失可以通过在 10 °C 而不是 50 °C 下进行反应，并在一定程度上通过将浓度从 50 mM 降低到 25 mM 来最小化。

方案 39. 2-Pyrone Analogues的光重排成双环环丁烯内酯

使用相同的光异构化反应，1,2-氮杂硼烷转化为它们的杜瓦异构体，然后进一步用作有机合成的 4C + 1N + 1B 合成子。(401,402)更具体地，1,2-氮杂硼烷异构体被转化为具有邻位硼和含氮取代基的1,2-二取代环丁烷。通过控制硼单元，可以制备不同官能化的顺式氨基环丁烷（方案 40）。据推测，连续流动方案更适合放大光异构化，因为已知产品在长时间照射后会发生光降解。(401)因此，制造了一个连续流动的反应器，该反应器由一个围绕中压汞灯盘绕的 FEP 毛细管组成。平衡光反应器内的停留时间和底物浓度，以实现高产率 (1.2 mmol·h –1 ) 和高产率 (83% 分离产率)。这种区域选择性和非对映选择性光异构化的产物被成功衍生以生产官能化的氨基环丁烷。

方案40. 1,2-Azaborines 光异构化形成 B,N-Substituted Cyclobutanes

将酮肟转化为仲酰胺的光诱导贝克曼重排在两步顺序流动过程中进行，在第一个反应器中通过光氧化还原催化形成 Vilsmeier-Haack 试剂，在第二个反应器中发生热贝克曼重排（方案 41）。)通过分离光氧化还原和热过程，可以为每个过程选择最佳反应条件，从而最大限度地提高整体反应结果。在第一个反应器中，CBr 4溶液DMF 中的光催化剂在 0°C 下用蓝光或绿光照射以产生 Vilsmeier-Haack 试剂。随后将反应混合物与肟底物溶液在T型混合器中合并，并使其在第二反应器中在40°C下与酰胺产物反应，在110分钟总停留时间后提供95%的HPLC产率。还进行了一锅光化学贝克曼重排，其中研究了不同温度的影响。在低温下，贝克曼重排的反应速率显着降低。当反应在光照射下在 40°C 下进行时，观察到明显的副产物形成。这些结果表明分离光化学和热步骤的有益效果，这很容易在流动中实现。

方案 41. 光化学和热流反应器中酮肟的两步贝克曼重排为仲酰胺

Lattes 和 Aubé 开发了一种从前手性酮生产手性内酰胺的两步对映选择性变体，(404,405)其中前手性酮首先转化为手性恶氮丙啶，随后光化学转化为手性内酰胺（方案 42 A）。这种手性恶氮丙啶到手性内酰胺的光化学 Lattes-Aubé 反应是通过用中压汞灯作为光源照射恶氮丙啶溶液在连续流动中进行的。与使用 Vycor 滤光片（~220 nm UV 截止）相比，使用灯的全紫外光谱时观察到显着更高的反应速率。与批处理方法相比，反应时间可以从几个小时显着减少到 30 分钟。此外，通过以 20 g 的规模进行反应，实现所需内酰胺的 >80% 产率，并将反应范围扩展到双环系统，证明了流动法的实际应用。

方案 42. Lattes-Aubé 反应手性恶氮丙啶生成手性内酰胺和进一步衍生化

恶氮丙啶重排为手性内酰胺后来也用于生成手性双环高哌嗪（方案 42 B）。在第一次尝试中，采用了涉及手性内酰胺的施密特重排的非光化学方法，但对所需内酰胺的生产率和对映选择性受到限制。相反，更成功的是平行管反应器中的光化学 Lattes-Aubé 反应。该流动反应器是通过将 PFA 管穿过包含 4 W UV-C 灯泡的间歇式光化学反应器来构建的。在流动反应过程中遇到了沉淀问题，但通过降低反应物浓度和增加流速来解决这些问题。接下来，反应器连续运行 42 小时。此外，通过将暴露管的长度加倍（32 根平行管，V= 2178 μL，4.80 m 辐照长度）并进一步将流速增加到 1.20 mL·min –1。

Bracken 和 Baumann 在微流反应器中将各种异恶唑光异构化为它们的恶唑结构异构体（方案 43）。(411)通过这种方式，反应速率显着提高，因为仅需要 20 分钟的停留时间即可实现 90% 或更高的转化率，而报道的批处理方法需要 4-8 小时。对于芳基取代的异恶唑，在相同条件下，富电子底物通常比贫电子底物获得更高的产率。这可以通过富电子基板的吸收最大值（λ max > 300 nm）与中压汞灯的发射光谱更好地重叠来解释。此外，杂芳基取代的异恶唑，如呋喃、噻吩、吲哚和吡咯，具有良好的耐受性，并且不需要 N 原子保护基团。该系统被证明是稳健且可扩展的，因为在 12 小时的操作时间内产生了 1.5 g 恶唑产物。

方案 43. 连续流动中异恶唑到恶唑重排

除了异恶唑与恶唑的相互转化外，其他含 N、O 的杂环也在一种有效的光异构化方法中产生。更具体地说，将喹啉支架转化为ring-expanded benzo [1,3] oxazepines，第一批氧化和 C-H 官能化为C–H functionalization to 2-aryl quinoline N-oxide，然后进行流动光异构化（方案 44）。流动反应器由经 25 W Exo Terra UVB200 灯照射的 FEP 管组成。发现该光源的使用特别适合转化，因为喹啉N-氧化物吸收光谱 (λ max = 346 nm) 与灯的宽发射带 (λ max = 335 nm) 显示出良好的重叠。在流动反应器中，这导致苯并[1,3]氧氮杂环庚烷产品在仅 10 分钟的停留时间内接近定量产率 (98%)，与间歇法相比，在反应时间和副产物形成方面有显着改进(73% 产率，18 小时)。

方案44、Ring-Expansion of Quinoline Scaffolds to Benzo[1,3]oxazepanes

二烯酮（dienones）经典光重排涉及1,2-addition, 1,4-addition,和dipolar cycloaddition。由胺介导的二酮和天然产物 Santonin 的非经典重排在光化学流动反应器中进行。

方案46、Nonclassical Photorearrangement of Dienones and Santonin with Different Reaction Outcomes for Different Solvents

有趣的是，观察到不同的反应结果，这取决于所使用的溶剂。当在苄胺存在下辐照二烯酮底物的二氯甲烷溶液时，主要产物是开环产物（72% 1 H NMR 产率），具有完全的顺式选择性（方案 46 A）。另一方面，使用相同的方案，但使用二甲氧基乙烷作为溶剂，主要产物是含环丁烯的酰胺（方案 46 B）。这两个反应都可以用二烯酮和一系列胺以相似的产率进行（52-82% 1 H NMR 产率）。此外，Santonin 在甲胺存在下被光重排，形成两个以前未知的结构。

[6,6]-Phenyl-C61-butyric acid methyl ester (PCBM)用作有机光伏应用的有机半导体材料，可以通过C60 fullerene重氮烷烃的 [2 + 1] 环加成反应和随后的热或光异构化。无论是热和光异构化向 PCBM 的方向是在连续流动条件下进行的。然而，光化学方法的生产率（高达 6 mg·h -1）。

Ryu 等将环加成和光异构化步骤结合在一个伸缩流过程中，通过明智地选择光源，在光异构化步骤中实现了比文献方法更高的生产率（方案 47）。(418)对于光异构化，选择钠灯（589 nm，360 W）作为光源，在 1 equiv 的 C 60存在下，仅 45 s 的停留时间就实现了富勒体底物的完全转化，假设其作为该反应的光敏剂。在分别优化每个步骤后，这两个步骤在连续流动装置中有效组合，在 3.3 小时内生产 0.79 克 PCBM（总停留时间 <2.5 分钟）。

方案 47. 富勒烯和重氮烷烃与 PCBM 的Telescoped热环加成和光异构化

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & Noël, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332