有机合成光化学的技术创新三：流动光化学 -光环化（Photocyclizations）

光环化（Photocyclizations）可以从通常简单的起始材料中快速获得复杂的碳环和杂环。最近已证明其在具有复杂环结构的几种天然产物的全合成中的实用性。

Tranmer 等人展示了连续流动光环化将相对简单的起始材料转化为高度复杂的杂环的能力的一个例子。开发了两步流程，包括酰胺化和光环化步骤，将2-氯苯甲酰氯和苯胺转化为三环菲啶酮（方案 48）。在流动装置中，起始材料在 T 型混合器中混合并注入反应器回路中。在 60 °C 发生对 2-氯苯甲酰胺的热缩合反应后，将反应混合物引入光反应器（FEP 管，10 mL）并用中压汞灯（112 W）照射。对于各种基材，在光环化步骤中实现了高转化率（高达 99%）。有趣的是，两个反应之间不需要中间纯化，允许简单地串联两个反应器。通过将苯甲酰氯换成苯硫基或吡啶酰氯，反应范围后来扩大到包括不同的生物等排体。简单的两步法在底物范围、原子效率和产率方面优于文献示例。

方案 48. 由简单原料合成三环菲啶酮（Tricyclic Phenanthridinones）

Collins 等人通过光化学叠氮化物活化和环化合成了多环杂环，包括未保护的咔唑、吲哚和吡咯。在连续流动反应条件下（方案 50）。尽管使用 UV-C 灯 (254 nm) 的反应在短短 10 分钟的停留时间内进行得很好，但使用紫色 LED (394 nm) 代替时观察到产量增加和官能团耐受性提高。这可以归因于使产品降解最小化的低能量光源。然而，由于光谱重叠减少，需要更长的停留时间（2-4 小时）才能达到完全转换。作为一个具体的例子，对于具有紫色 LED 的氯化咔唑（反应 4 小时后为 81%）观察到比使用 UV-C 光（10 分钟后为 61%）更高的分离产率。此外，叠氮化物活化反应的实用性在咔唑类药物卡洛芬的合成中得到了进一步展示，并与使用铜基敏化剂的现有光化学路线进行了比较。有趣的是，虽然铜敏化方法会产生复杂的产物混合物，具有不同的区域异构体和脱氯副产物，但光化学叠氮化物活化方法是区域选择性进行的，不需要过渡金属催化剂，也不需要任何脱氯。

方案 50. 取代咔唑的两步光化学流程

该方法还应用于针对生物活性咔唑clausine C的两步光化学流动序列。紫色 LED 照射下的咔唑光环化反应与蓝色 LED 照射下流动的三氟硼酸钾盐的光催化/Ni 催化交叉偶联反应相结合（方案 50）。由于在光环化反应中不需要添加剂、催化剂或试剂，出口流可以直接引入第二个光化学反应器而无需中间纯化。这个两步过程是一个有趣的例子，说明光化学过程如何通过不同波长的光依次促进，每个过程都需要自己特定的一组反应条件。

Norrish-Yang 光环化是一种从简单的无环酮制备环丁烷的有效方法。该反应已在流动中进行，用于将 2-氨基酮转化为 3-羟基氮杂环丁烷（方案 51A）。与光化学转化的常见情况一样，所报道的分批方法需要延长照射时间和稀释底物浓度，从而导致光降解产物的形成和低生产率。通过在中压汞灯（150 W，365 nm）照射的流动反应器（FEP 管，10 mL）中进行反应，避免了这些问题。在流动装置中，进行了广泛的底物范围，表明缺电子芳基具有良好的耐受性。相反，对于带有给电子取代基的底物，观察到较低的产率。应该注意的是，通过对反应条件进行重新优化，后一种化合物可以获得更高的产率。有人提出，富电子基板的这种反应性损失是由光吸收的变化引起的，导致光源的吸收和峰值发射之间的不匹配。在确定了光环化的范围和限制后，进行了放大，在 11.5 小时内转化了 100 毫摩尔氨基酮（分离产率为 60%）。

方案51、Norrish–Yang Photocyclization Towards (A) Hydroxyazetidines, (B) Hydroxycyclobutanones, and (C) as a Key Step in the Total Synthesis of Zaragozic Acid C

类似地，1,2-diketones到 2-hydroxycyclobutanones Norrish-Yang 光环化也在流动中进行（方案 51B）。 对分批反应的首次探索，得到了所需的产物； 然而，需要较长的辐照时间（16-24小时），并且形成了许多难以与产品分离的副产物。 流动反应在由 440 nm LED (8 × 10 W) 照射的三层 FEP 毛细管反应器 (32 m, 0.8 mm ID, 1.6 mm OD, 16 mL 体积) 中进行。 在这种流动装置中，8 小时内获得了 4.35 克 2-hydroxy-2-methylcyclobutanone。 重要的是，通过蒸发除去未反应的二酮，无需进一步纯化即可获得环丁酮产物。

流动Norrish-Yang 光环化也用于Zaragozic acid C 的全合成（方案 51C）。  在这种转变中实现高产率的关键是使用与基板吸收光谱相匹配的光源（λmax = 405–413 nm）。 使用紫色 LED (λmax = 405 nm)，获得了 85% 的 1H NMR 产率，而使用蓝色 LED (λmax = 465 nm) 仅实现了 26% 的 1H NMR 产率。

Tin amine protocol (SnAP) 和 silicon amine protocol(SLAP) 试剂作为tin-free alternative替代品，在连续流光反应器中进行，用于合成取代的饱和 N-杂环（方案 52）。 光环化反应在经过蓝色 LED 照射的玻璃芯片微反应器（1 mm 通道深度，1.7 mL 体积）中进行。对于与 SnAP 试剂的反应，化学计量的铜促进剂可以用铱光催化剂代替，从而显着简化后处理。与 SLAP 试剂的反应也以光催化方式进行；廉价的四氟硼酸 2,4,6-三苯基吡喃鎓 (TPPBF4) (441) 用作光催化剂，在 17 分钟的停留时间内，模型反应的 1H NMR 产率为 90%。 (440) 在反应优化后，该方法成功地应用于其他底物，导致形成各种取代的吗啉、苯并吗啉、氧杂氮杂环庚烷、硫代吗啉和硫氮杂环庚烷。此外，使用优化的条件进行了 30 mmol 的放大实验，在 2 天内产生了 5.5 g 的产品，这证明了流动光化学方法与先前报道的批处理方法相比具有更大的便利性和更好的可扩展性。

方案52、 SnAP 和 SLAP 试剂在饱和杂环合成中的应用

最近的几篇出版物报道了通过流动中的光环化反应合成螺环化合物（spirocyclic compounds）。例如，芳基烯胺到螺二氢吲哚的光环化是由 Vertex Pharmaceuticals 的研究人员在分批和流动条件下进行的（方案 53）。(419)由于对反应条件的控制不佳，分批反应的辐照时间延长、产率适中和批次间的可变性。通过在苯中用 UV-A 光照射获得批次中的最佳结果，在 16 小时后产生 45% 的螺二氢吲哚。相比之下，流动反应进行得很顺利，在 20 分钟的停留时间内产率为 82%。此外，一些芳基烯胺在批次中完全不反应，但在流量中定量转化为相应的螺二氢吲哚。与先前报道的方法相比，该方法的合成效用进一步体现为天然产物 (±)-horsfiline 的总合成时间缩短。

方案 53. 芳基烯胺光环化为螺二氢吲哚，实现 (±)-Horsfiline 的短全合成

螺衍生物也在生物质增值策略中获得，以通过将醇自由基加成到 fumaric 和itaconic acids 以及随后的环化来合成  γ-butyrolactone （方案 54）。使用市售的中流体反应器进行反应。 使用 NMR 光谱进行在线分析可以快速优化参数。 发现升高的温度 (T = 55 °C) 和将光敏剂负载量从 5 mol% 增加到 40 mol% 对反应都有积极的影响。 富马酸和异丙醇之间的模型反应扩大到中试规模的中流体反应器（41 mL 体积），每天提供 83 g 产品，停留时间为 10 分钟。

方案 54. Biomass Valorization Strategy to γ-Butyrolactones

在连续流动的蓝色 LED 照射下，对 6,6-螺环核心结构进行非对映选择性同环化。该反应构成了zephycarinatines全合成的关键步骤（方案55）。(420)关键的光环化步骤首先在铱催化剂和碱的存在下用 40 W 蓝色 LED 灯泡分批进行，24 小时后产生 58% 的所需异构体。切换到玻璃微反应器需要溶解碱以避免反应器堵塞。重新优化反应条件后，反应 4 h 后可分离出 48% 的产物。将流动条件应用于 0.5 mmol 规模的反应，从而可以研究 zephycarinatines C 和 D 的全合成中的进一步步骤。

方案55、Diastereoselective ipso-Cyclization Towards the 6,6-Spirocyclic Core Structure of Zephycarinatine

Porco 等人提供了另一个例子，其中流动光环化使天然产物的合成时间更短甚至是新的全合成。 (421) 采用脱芳构化酰基间苯三酚的区域发散光环化策略分 7 步制备 (-)-nemorosone。 这代表了迄今为止报道的最短的全合成，并且该协议还允许首次全合成 (-)-6-epi-garcimultiflorone A（方案 56）。 光环化反应在用紫色 LED (390 nm) 照射的微毛细管 (0.76 mm ID, 1.34 mL 体积) 中进行。 停留时间为 4 小时，这导致光环化奈美罗松核心的产率为 29%（基于回收的起始材料为 67%）。 类似的程序允许以 54% 的产率获得 garcimultiflorone 核心。

方案56. Short Total Synthesis of Dearomatized Acylphloroglucinols with Photocyclization as a Key Step

Czarnocki 等人。应用他们的连续流光环化方法，以前用于鬼臼毒素（podophyllotoxin）的正式全合成，类似于手性双亚苄基琥珀酸酯，形成各种环木脂素类似物（方案 57）。对于光环化，根据使用的手性助剂发现不同的立体化学，并且根据与酯基相邻的亚苄基部分的取代模式观察到不同的区域选择性。此外，通过手性阻转异构体 1,2-双亚苄基琥珀酸酰胺酯的流动光环化作为关键步骤，实现了 (+)-epigalcatin 的全合成。

方案 57. 环木脂素类似物全合成中手性双亚苄基琥珀酸酯的光环化

Yamaji 等人描述了 Mallory 光环化方案的更新。以间歇和流动相结合的工艺生产菲烯(Phenacenes)（方案 58）。首先，在鏻盐和芳醛之间进行批量维蒂希反应以产生二芳基乙烯。无需纯化，然后将混合物泵送通过硅胶柱以捕获过量碱和在 Wittig 反应中形成的 Ph 3 PO。使用 T 型混合器以流动的方式添加甲苯中的碘溶液，并用 450 W 高压汞灯照射反应混合物以诱导光环化。在 6 分钟停留时间内获得最佳产率 (78%)。较长的停留时间导致大量的氧化光降解。对各种底物执行了两步方案，导致产生（未）取代的 4-、5-和 6-环苯并具有良好的总产率（分离产率高达 92%）。

方案 58. Mallory 光环化为菲烯(Phenacenes)

2-vinylphenols, N-alkoxypyridinium salts和 sulfur ylide 的光诱导多组分环化反应分批流动合成取代二氢苯并呋喃（dihydrobenzofurans）。一般来说，在使用流动条件的范围调查期间，产量更高（流量为 46-58%，而批次为 33-49%）。

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & Noël, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332