有机合成光化学的技术创新二：流动光化学 -光环加成

流动光化学

流动化学利用微反应器在连续流动的流中进行（有机）反应。微反应器由体积从微升到中升规模的线圈和芯片反应器组成。流动化学是克服批量合成的一些典型限制的重要工具，例如缓慢的传热和传质，并提供在严格控制的环境中在高压和高温下工作的能力，以及缩短反应时间，在某些情况下提高选择性。此外，它有利于扩大规模和工艺强化。由于这些原因，流动化学已成为工业，特别是药物开发的重要使能技术，也可用于材料和催化剂制造。连续流动光化学是指光化学与流动技术的协同组合，以确保均匀的光照射并因此具有更好的性能，具有前面概述的连续处理的优点。近年来，该领域的研究取得了巨大的发展，正如我们之前在 2016 年的评论中所描述的那样。下一节将尝试以最全面的方式介绍光化学在流动中的发展。

光环加成

光环加成反应是最古老的光化学转化之一。然而，直到今天，它仍然是最受欢迎的，这一点从越来越多的关于该主题的出版物中可以看出。其受欢迎的原因之一是光环加成以原子效率的方式快速获得复杂的碳环和杂环，例如环丁烷和氧杂环丁烷，这是使用传统合成方法难以实现的。例如，在药物化学中，有机分子的三维特征通常一步增加对于新候选药物的产生尤其重要。

不饱和烯酮与直链或桥接多环环丁烷的分子内 [2 + 2] 光环加成在具有高功率 UV-A LED (365 nm) 的市售流动反应器中进行，与分批相比，反应效率更高（方案 13一种）。在流动装置中精确控制反应条件的能力能够确定高度准确的动力学数据，这表明直链多环丁烷的生成速度快于交叉的多环丁烷。该反应在烯酮和光催化剂中是二级反应。此外，与分批（4 小时后 45% 的产率）相比，微流反应器中较短的路径长度导致更高的产率和更短的流动反应时间（2 小时后的产率为 96%）。

图式 13. (A) 烯酮和 (B) 烯胺酮的分子内 [2 + 2] 光环加成

Rutjes 等人进行了类似的分子内光环加成反应，从烯胺酮而不是烯酮开始（方案 13 B）。与前一种情况相比，对于烯丙基取代的烯胺酮，桥接产物优先于直链产物形成，比例为 4:1。在 Rayonet RMR-600 光化学反应器中进行初始反应优化（95-96% 产率），然后在自制反应器系统中进行放大。在该系统中，通过 HPLC 将反应混合物泵送通过盘绕在飞利浦 PL-L 55 W UV-C 灯 (254 nm) 周围的 FEP 管 (2.7 mm ID, 105 mL 体积)。管子和灯被金属护套包围，其中包含冷却水以散发光源产生的热量。自制的流动系统能够每天转化超过 100 g 的烯胺酮，并以高分离产率成功应用于目标化合物。

可以通过分子内 [2 + 2] 光环加成形成的不同的复杂环系统是双环 [3.2.1] 辛烷环系统（方案 14）。该环系统是药物化学中的重要支架，因为具有该支架的分子可以抑制多巴胺和血清素转运蛋白，因此可以用作中枢神经系统 (CNS) 药物。光环加成以分批和流动方式进行。在流动方案中，所需的光环加成产物在较短的停留时间和中等至高产率（6-12 分钟，48-95% 产率）中获得，优于分批获得的结果（5-15 小时反应时间，12- 90% 的收率）。与间歇反应相比，流动中获得的更高生产率归因于增强的传热和传质、更有效的辐照以及更高的底物浓度。

方案 14. 分子内 [2 + 2] 光环加成，形成双环[3.2.1]辛二烯

使用平行管流“萤火虫”反应器以千克规模合成单取代的 2,4-甲基吡咯烷，这些光化学生成的支架用于文库生成。还可以通过分子内 [2 + 2] 光环加成在流动中合成二取代的 2,4-甲吡咯烷。这些吡咯烷类似物更易溶于水并且比吡咯烷具有更低的亲脂性，因此可以用作吡咯烷的更水溶性结构类似物。光化学反应的初始优化在 5 mL 玻璃烧瓶中进行，并用 UV-A 光源 (366 nm) 照射，然后进行千克级流动反应。流动的简单放大产生了足够的 2,4-甲基吡咯烷材料，以形成大量用于药物化学目的的新型结构单元。

与传统化学方法相比，光环加成能够显着减少形成复杂结构所需的步骤数量。这显示在 solanoeclepin A 的全合成中（方案 16）。更具体地说，文献方法中需要 15 个步骤来获得三环[5.2.1.0 1,6 ]癸烷核，而当在流动中使用光环加成法作为关键步骤时，只需要六个步骤。这一关键的光环加成步骤，从 α,β-不饱和酯开始，在流动反应器中进行，FEP 管（0.5 mm ID，6.28 mL 体积）缠绕在两个 365 nm 紫外灯周围（1.5 小时停留时间）。再一次，连续流动方法能够产生足够的材料来支持进一步的功能化研究。

使用流动中的分子内 [2 + 2] 光环加成作为关键合成步骤（方案 17），实现了高度应变的 1,4-立方二羧酸二甲酯的合成。立方烷支架的对角线（2.72 Å）与苯的对角线（2.79 Å）接近，使立方烷成为一种有趣的三维苯基生物等排体。此外，1,4-立方二羧酸二甲酯两侧的酯基可以方便地进行功能化或掺入复杂的分子中。1,4-立方二羧酸二甲酯的合成途径依赖于分子内光环加成步骤。这种光环加成是由 Tsanaktsidis 等人进行的。在配备 2000 W 中压汞灯的中试规模玻璃流通池（6.4 L 体积）中。将溶液再循环 7 天以进行 2.7 kg 规模的环加成，并以 23% 的总产率生成立方烷支架。后来，Linclau 等人也使用了一套不同的定制流动反应器来应用和扩大光环加成反应。通过增加 FEP 毛细管反应器的长度（0.8 mm ID，2-18 mL 体积），通过从一到三个毛细管线圈（0.8 mm ID，54 mL 体积）和增加光照来进行放大UV-B 光源的强度和波长（1 × 9 W 宽带至 3 × 36 W，λ max = 311 nm）。使用改进后的系统，光环加成的产率达到了 3.4 g·h –1，并且以 54% 的总产率 (12.8 g) 获得了所需的 1,4-立方二羧酸二甲酯。

由氨基环丙烷光化学合成 1-氨基降冰片烷是通过正式的分子内 [3 + 2] 环加成反应进行的，该反应由胺自由基阳离子中间体的均裂裂解引发（方案 18）。反应最初是在一个批次中优化的，随后，该方法被直接转化为具有相似产率和显着更短反应时间的流程协议（79% 超过 12 小时，78% 超过 6.2 分钟）。重要的是，在流动反应器中，1-氨基降冰片烷的形成也可以以克级进行。

除了反应混合物的出色辐照外，分子间光环加成也可以受益于流动技术，因为相关的短扩散距离导致反应伙伴之间的良好接触。对于气液反应尤其如此，例如使用气体反应物（如乙烯气体）进行分子间 [2 + 2] 光环加成，形成官能化环丁烷。

这种转变最初是由默克的研究人员分批进行的，但是，无效的辐照和反应混合物的双相性质导致生产率非常低。相比之下，切换到连续流动反应器提供了增强气液传质和更有效辐照的优势。流动反应的另一个优点是通过增加压力可以在溶液中获得更高的乙烯浓度。此外，为了改善反应结果，选择二苯甲酮作为光敏剂，利用来自 365 nm LED 光源的光子并将能量转移到马来酸酐底物上。这导致 95% 的转化率和 1.8 g·h –1的生产率。

光环加成也用于合成比环丁烷更应变的化合物，例如环丙烷和环丙烯。取代的环丙烷由二碘甲基频哪醇硼酸酯和苯乙烯衍生物在连续流动反应器中合成（方案 23）。光不稳定的 C-I 键在 UV-A 照射下被裂解，生成的卡宾被添加到苯乙烯衍生物中。通过添加 5 mol% 的呫吨酮作为光敏剂，光反应器内的停留时间可以从 3 小时减少到 1 小时，同时获得相似的产率（产率分别为 76% 和 78%）。与分批系统相比，在流动中观察到比在批次中更短的辐照时间和更高的产量（在流动 1 小时后为 78%，在批次中 18 小时后为 58%），这并不令人惊讶。对于更大规模的流动反应，将两个反应器串联放置，并增加流速以保持 1 小时的停留时间。这导致生产率提高了 19%，在 1 小时 25 分钟内转化了 4 毫摩尔的起始材料。

环丙烷和环丙烯也通过重氮乙酸芳基酯的光解和随后分别与烯烃和炔烃的偶联生成（方案 24）。该反应首先在传统的间歇式反应器中进行，在用蓝光 LED (3 W) 照射 16 小时后达到完全转化。然后，反应在玻璃微反应器中流动进行，当使用相同的光源时观察到类似的生产率（5 mg·h –1流动与 4 mg·h –1批量）。最终，为了实现更高的生产率，将两个微反应器串联放置并用 8 个 LED (24 W) 照射，这具有更高生产率的预期效果，因为现在每小时产生 144 mg 环丙烯。

通过羟基黄酮和肉桂酸酯之间的分子间 [3 + 2] 光环加成反应合成罗加酸盐，提供了如何通过使用连续流动技术来规避过度辐照问题的一个例子（方案 25）。Rocaglates 是在 Aglaia 植物中发现的一类结构分子，具有环戊二烯 [b] 苯并呋喃核心结构。该合成通过 3-羟基黄酮和肉桂酸酯衍生物之间的激发态分子内质子转移 (ESIPT) 介导的 [3 + 2] 光环加成反应进行。当将范围扩大到含 N 的罗加酸盐类似物时，(354)分批方法被证明是无效的，因为需要较长的反应时间（48 小时），而且过度照射会导致产品降解。通过切换到连续流动反应器，可以显着提高N-烷基和 N-H 取代的氮杂-罗加酸盐的合成效率，反应在 9 小时后完成（46% 的收率，89% 的收率基于回收的起始材料）。

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & Noël, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332