有机合成光化学的技术创新四：流动光化学 -单线态氧介导的氧化（Singlet Oxygen-Mediated Oxidations）

氧化是生物系统以及学术和工业实验室中最常见的反应之一。在所有潜在的氧化剂中，氧气可以被认为是最环保的。然而，基态三重态氧通常需要高压和/或金属配合物来诱导氧化转化。相比之下，已知单线态氧 ( 1 O 2 ) 更具反应性。1 O 2可以原位产生，能量从光敏剂转移到三线态氧，尽管也描述了在没有光的情况下的其他可能性。尽管成本低且原子经济性高，但单线态氧在工业中的使用并不广泛，主要是因为相关的安全问题和短寿命。这些具体问题可以通过使用流动技术来克服。考虑到与安全处理气态氧相关的技术挑战，许多关于开发高效双相氧的研究已被报道甚至是三相流态。光催化剂浓度也是一个需要考虑的重要变量，不仅因为它在工业流程设置中具有相关后果，不仅出于经济原因，而且还因为它可能影响下游净化过程。在这方面，康宁的研究人员强调了光反应器物理特性和光源性质的重要性。

截至 2016 年，已有几篇关于连续流中单线态氧氧化的报道。特别是，各种研究报告了硫化物的批量氧化并且在流动中，反映了亚砜的重要性，尤其是在药物化学中。Rose Bengal (RB)-光催化蛋氨酸氧化可作为一个很好的基准研究来比较连续流动微反应器与批量设置的性能。(473)尽管在两个反应器中都可以实现完全转化，但微反应器技术在辐照效率、动力学和时空产率 (STY) 方面被证明是优越的。事实上，虽然需要 120 分钟才能达到批量完全转化，但这个时间在流动中减少到 5 分钟。这主要是由于微毛细管整个横截面的光强度更高，以及由于气液传质的改善而产生的氧气可用性更高。

Dreesen、Heinrichs、Monbaliu 和他的同事也研究了蛋氨酸的光催化氧化，他们开发了一种可扩展的流动协议（方案 59）。光化学反应器由一个市售的玻璃模块（Corning Lab Reactor：0.4 mm ID，2.6 mL 内部体积）组成，配备两个大容量热交换器（22 mL，1 W·mL –1 ·K –1）并被包围两个 LED 面板。通过在线和离线NMR分析确定反应结果。使用 RB 作为光催化剂（0.1 mol%），在室温下使用白色 LED，停留时间为 1.4 分钟，可获得最佳结果。重要的是，只需要 1.1 当量的氧气。理论上，该工艺的放大将导致亚砜产量为 31.1 mol·day –1，相当于 5.1 kg·day –1。

方案 59、Photooxidation of Methionine Mediated by RB in Flow

为了进一步提高光敏剂的效率，Mendoza 等人报道了 Au纳米双锥体@mSiO 2 ( AuBPs@mSiO 2 ) 纳米粒子与 RB之间的正相互作用以成功地氧化流动中的蛋氨酸。这种积极的相互作用归因于 AuBP 等离子共振，它放大了 RB 的光物理性质，从而提高了单线态氧的产生，从而加快了亚砜产物的形成。反应在被三个高功率绿色 LED (540 nm) 包围的 PFA 毛细管反应器 (0.8 mm ID, 2.6 mL) 中进行。在该系统中，在存在AuBPs@mSiO 2的情况下，RB 在 69 s 的停留时间内达到 92% 的蛋氨酸转化率，而在没有纳米颗粒的情况下观察到 77% 的转化率。

硫化物在流动中的 1O2 氧化也是中和危险化学品的一个非常相关的反应，例如以用作化学战剂而闻名的bis(2-chloroethyl)sulfide （芥子气）（方案 60 ）。单线态氧氧化对亚砜具有很强的选择性，因此避免了芥子气砜的形成，后者对硫化物本身具有相当的毒性。选择 2-Chloroethyl ethyl sulfide(CEES) 作为芥子气的模拟物，并在五个串联的市售微反应器中进行氧化（康宁 AFR：0.4 mm ID，5 × 2.6 mL 体积）。玻璃微反应器包含静态混合元件，可提高氧气和醇溶液之间的传质效率。反应器内的温度由双层热交换器保持。这样，芥子气选择性氧化成无毒的亚砜是在 4 分钟的停留时间内用 300 个白光 LED（产率 99%）在照射下进行的，而其他有毒副产物的形成最少。

方案60、(A) Neutralization of a Mustard Gas Simulant through Singlet Oxygen Oxidation in Flow and (B) Reactor Design with Glass Fluid Modules and in-Line Analysis

除了硫化物氧化，研究新光催化剂效率以及不同反应器设计的经典模型反应是通过单线态氧和二烯之间的 [4 + 2] 环加成将 α-terpinene转化为ascaridole（方案 61 ）。 这种转变的一个常见副产品是对 伞花烃（p-cymene）。 在一个例子中，α-萜品烯的光氧化被用作基准反应，以分析商业反应器中各种操作条件（浓度、流速）的影响（Vapourtec UV-150：FEP 毛细管 1.15 mm ID，2-10 mL 体积）对反应结果的影响，考虑到光敏剂的动力学和光漂白。

方案61、Photooxidation of α-Terpinene into Ascaridole as Benchmark Reaction

在另一个例子中，Oelgemöller 等人研究了使用RB作为光催化剂的降膜微反应器（FFMR）中α-萜品烯光氧化的生产率。(478)FFMR的特点是液体沿薄膜流下板，厚度为微米级，以增加气液界面面积。该反应器的主要部件是热交换单元、入口、出口、带有微通道的反应板和硼硅酸盐玻璃或石英窗口，以用外部光源照射。将异丙醇中的 α-萜品烯 (50 mM) 和 RB (0.49 mM, 1 mol %) 溶液注入 FFMR，其中包含 32 个平行微通道（0.2 × 0.6 mm，78 mm 长，0.3 mL 体积），并由紧凑型荧光灯（CFL，18 W）。这样，在 STY 为 2.1 mol·L –1 ·h –1的情况下，对Ascaridole的选择性达到了 89% 。通过增加底物浓度（从 50 到 75 mM，停留时间为 6 s 或从 100 mM，停留时间为 13 s ）以及通过增加敏化剂浓度（0.49 mM 至 0.98 mM）。然而，在这种情况下，选择性下降到 74%。在 STY 方面，FFMR 优于批量设置，其中最好的 STY (1.2 mol·L –1·h –1 ) 在照射 15 分钟时获得。

图 60. FFMR 及其主要组件的示意图。

另一类重要的光敏剂是卟啉衍生物，它在光照射下通过 ISC（系统间交叉）从激发的单重态转变为三重态，然后进行能量（或电子）转移。因此，它们已经证明了它们的效率，尤其是在许多流动和分批有机转化中的单线态氧生成方面。在 2016 年关于活化萘酚衍生物光氧化的报告中，de Oliveira 和 McQuade 筛选了 4 种卟啉和一种酞菁的效率（方案 65 A）。自制的光反应器由一个 PFA 毛细管（1.65 毫米 ID，25 毫升）组成，围绕一个 24 W 白色 LED 灯盘绕。四苯基卟啉 (TPP) 的停留时间短（小于 17 分钟）优于其他衍生物（胡桃醌产率为 82%，产率为 1.54 g·day –1 ）。然后评估了光氧化的范围，对于每种基材，流动产率高于批量产率。

方案65、（A) TPP-Photocatalyzed Photooxidation of Naphthol Derivatives in Flow and (B) TcPP-Photocatalyzed DHN Oxidation through Formation of Singlet Oxygen in the FFMR

考虑到越来越多地应用流动技术来获取生物活性分子，辉瑞和 Syncom 的研究人员也对环戊二烯光氧化进行了探索也就不足为奇了。光氧化被用作合成 (1 R ,4 S )-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl acetate的第一步，它是合成前列腺素的重要组成部分。(503)流动反应器由缠绕在 Drechsel 瓶周围的 PFA 毛细管（1.6 mm ID，9 mL 体积）组成，并用绿色 LED（530 nm）照射。内过氧化物中间体直接用硫脲分批淬灭成相应的二醇。使用分批使用的溶剂量的一半，停留时间仅为 3 分钟，每小时可得到高达 8.6 克的二醇。生产能力进一步提高到 1 kg·day –1，线圈长度增加了五倍并增加了灯功率。在二醇乙酰化后，进行酶促去对称化，以良好的收率和优异的对映选择性提供最终手性产物（方案 68）。

方案 68. (1 R ,4 S )-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-yl Acetate 从环戊二烯在连续流动中的光氧化开始的多步合成

TPP 光敏剂还与金鸡纳生物碱组合用作相转移催化剂 (PTC)，以催化二羰基化合物的对映选择性光氧化（方案 69）。这个例子展示了合并对映选择性合成和流动技术的可行性。由于介质（水/甲苯）的双相性质，两种溶剂在第一个反应器中预混合，然后与氧气一起泵送通过光反应器（市售的康宁 AFR），由 20 W 白光 LED 照射。当从批次转移到流动时，反应条件被调整。例如，低温 (-15 °C) 和浓缩碱 (50% K 2 HOP 4) 批量使用会导致堵塞问题，并可能损坏微流反应器。为此，将碱性溶液稀释至10%，并将温度升至0°C以获得均相的反应条件，而转化的对映选择性没有明显降低。此外，反应时间从分批的 8 小时减少到流动的 54 秒。几乎同时，在另一份关于羰基化合物的对映选择性光氧化的报告中也获得了类似的结果。在这种情况下，反应是在没有 TPP 和蓝色 LED 照射下进行的。作者声称蓝色 LED 直接激发三重态氧，而不需要光敏剂。然而，需要更长的停留时间（~1 小时）。

方案69. Enantioselective Photooxidation of β-Dicarbonylic Compounds in Flow with TPP and a Cinchona Alkaloid As Phase-Transfer Catalyst

“Tube-in-tube”反应器包含透气膜以向反应混合物供应气体。这些类型的反应器也已用于为光氧化反应提供 O 2。

De Souza描述了流动中（R）-柠檬烯的TPP光催化氧化（方案71）。 光氧化产生的氢过氧化物直接用 PPh3 还原，得到手性醇，它是一种重要的大麻素前体。 使用乙腈和二氯甲烷的溶剂混合物来最大化氧气的溶解度和 1O2 的寿命。 初始优化是在用蓝色 LED (124 W) 照射的小流量反应器（0.5 mm ID，1 mL 体积）中进行的。 在较大的反应器（1.6 mm ID，30 mL 体积）中，生产率提高到 491.6 μmol·min-1，停留时间为 7.5 min，而在较小的反应器中为 14.6 μmol·min-1，选择性恒定 (48%) . 在 -20 °C 下进行光氧化时，选择性增加到 66%，但导致转化率降低 (55%) 和生产率下降 (217.8 μmol·min–1)。

方案 71.(R)-Limonene在 TPP 存在下使用管中管反应器在流动中进行光氧化

连续流动技术还允许使用连续的 Kornblum-DeLaMare (KDM) 对不同取代的二烯进行安全的内过氧化(重排（方案 72）。(517)该装置包括半透 Teflon AF-2400 膜（管中管）中的气液流动反应器和自制光化学反应器（PFA 毛细管：内径 1.6 mm，体积 23 mL）。光氧化和 KDM 重排被分成两个连续的步骤，因为 KDM 重排所必需的碱基会淬灭光敏剂 (TPP) 的光激发态。从环辛二烯开始，流动中的内过氧化在 46 分钟的停留时间内产生 62% 的产率和 8.2 g·day –1的产率。KDM 重排首先在 0.25 mL 微芯片中在 140 °C（84% 产率）下进行，然后在 16 mL 不锈钢/PFA 反应器中在 60 °C（90% 产率）下进行。当光氧化和重排被伸缩时，DBU 或 Et 3N用于第二步。通过在 0 °C 下进行在线酸处理，KDM 酮醇中间体提供呋喃，而在更高温度下，可以通过额外的质子重排获得更稳定的 1,4-二羰基化合物。

方案 72. 二烯的光催化内过氧化，随后在流动中进行 Kornblum-DeLaMare (KDM) 重排

单线态氧氧化也在流动中进行，以提高青蒿素的生产力，青蒿素是一种强大的抗疟疾化合物，来源于青蒿植物。事实上，由于该植物仅含有 1% 的青蒿素且其全合成不方便，因此作者建议从同一植物中存在的另一种化合物，即二氢青蒿酸 (DHAA) 开始进行半全合成。在流动中，DHAA 与1 O 2通过申克烯反应形成过氧化物，在染料 TPP 或 9,10-二氰基蒽 (DCA) 存在下形成青蒿素（69% 产率，12 分钟）。最近，含有 DHAA 和叶绿素的植物粗提物直接用作反应混合物（方案 74）。用甲苯在 50°C 萃取 10 分钟。光辐照在 5 mL 反应器中进行，然后在管中进行预处理以将反应混合物冷却至 -20 °C。为了比较，在分离的叶绿素和 DCA 存在下进行 DHAA 光氧化。纯叶绿素在纯 DHAA 的光氧化中的表现优于 DCA（83% 对 20% 的中间体），但使用粗提物获得了更好的结果。事实上，90% 的氢过氧化物中间体是在 7 分钟的停留时间内形成的。当从叶绿素敏化剂和DHAA的提取物开始时，添加TFA以使中间体在第二个反应器回路中转化为青蒿素（停留时间为10分钟）。使用蓝色 LED 在 -20 °C 下，青蒿素在 5 分钟内以 67% 的收率获得（方案 74）。使用更合适的红色 LED 可以将反应时间减少到 3 分钟，而产率 (64%) 没有显着变化，STY 为 2.1 kg·L –1 ·day –1。

方案74、Artemisinin Synthesis in Flow Starting from Artemisia annua Crude Extract

Wipf 等人描述了 4-氨基噻吩并吡啶酮的光氧化作用（方案 75）。在制备反应混合物后，使混合物流过用18W CFL灯照射的macroflow光反应器(FEP管，80mL)。在流动中，与批量几天相比，停留时间可以显着减少到 42 分钟的停留时间。在大多数情况下，可以直接访问酮上的N -H-亚胺。所提出的机理从起始材料和单线态氧之间的烯型反应开始，然后是互变异构和水的消除。后来，同一组开发了一种 3D 打印的聚丙烯光流电池（ID 1.5 mm，2.11 mL），并成功用于相同的反应。使用 100 W 蓝色 LED，停留时间减少到 2 分钟。

方案 75. 连续流中单线态氧对氨基噻吩并吡啶酮的光氧化

2021年，王等人报道了二硫化秋兰姆的连续流动合成，这是具有重要工业应用的功能。(522)他们的策略是基于曙红 Y 介导的 CS 2和胺之间形成的加合物的光氧化（方案 76）。尽管作者提出了一种涉及超氧自由基(O 2 ) -•的机制，但正如作者所声称的，使用作为单线态氧捕集剂的二苯基异苯并呋喃的实验证明单线态氧参与了该机制。然而，重要的是要注意，即使 eosin Y 是一种出色的1 O 2光敏剂、产生单线态氧和超氧自由基的能力并不相互排斥。此外，捕集实验的条件与反应本身的条件不同，因此起始胺可能参与了 SET。PTFE 反应器（1.6 mm ID，10 mL 体积）由 13 W 绿色 LED 照射。停留时间在乙醇中设置为 25 分钟，在甲醇中设置为 20 分钟。然而，在某些情况下，产品在两种酒精介质中的低溶解度需要更快的流速来洗去沉淀物并避免堵塞，但会牺牲产率。

方案76、Synthesis of Thiuram Disulfides via Visible-Light Photocatalytic Aerobic Oxidation

Sparr 等人描述了酚的连续流动光氧化。 以高产率提供苯醌。亚甲蓝用作有机光催化剂 (0.9 mol%) 以产生单线态氧。 反应在 PFA 毛细管线圈（4.6 mL 体积）中进行，用带有橙色滤光片的 32 W 白色 LED 或用 9 W 超红色 LED（660 nm）照射，并在 16-120 分钟的停留时间内完成。 开发的工艺也适用于萘酚和苯胺（18 个例子，产率 60-99%）。 此外，该方法用于通过用硫代硫酸钠直接还原氢过氧化物中间体来获得对羟基喹啉。

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & Noël, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332