氟化（Fluorination）

氟的特点是元素周期表的电负性最高。出于这个原因，材料和药物化学家使用这种元素来调节新药的亲脂性和生物利用度并调整聚合物的性质。在牢记氟对环境和人类健康的影响的同时，开发更新和更环保的（脱）氟化方法以及氟烷基化程序非常重要，特别是基于后期功能化方法。在这种情况下，光化学可以被认为是一个关键策略。此外，流动技术和氟化学的结合为更轻松、更快速的自动化提供了机会，因为19^F 是快速 NMR 分析的理想选择。Rehm 等人利用了此属性。开发连续流合成实验室设备，并与用于氟化分子的台式核磁共振光谱相结合。

Selectfluor 是最常用的亲电氟化试剂之一。Lectka等人用它来进行 C(sp 3 )-H 键的选择性光敏化烯酮定向 β-和 γ-氟化（方案 85）。值得注意的是，在一组甾体底物中，选择性仅依赖于指导氟化的烯酮官能团。同一组已经使用 Rayonet 反应器报告了这种反应。添加苯偶酰作为光敏剂将产率提高到 94%，并允许反应在能量较低的冷白光 LED（420-700 nm）下进行。然而，不能确定苯偶酰的确切作用，也不能排除电子转移机制。当使用连续流动反应器（FEP 管，1.6 mm ID，用六个白色 LED 照射）时，与需要 14 小时反应时间的批次相比，停留时间减少到 4 小时。当 FEP 管在 Rayonet 反应器（300 nm）中照射时，停留时间进一步减少到 1 小时。

方案85. Terpenoidal-enone-Driven Sensitized Fluorination in Flow

芳氧基乙酸的脱羧氟化由 Seeberger、Gilmour 及其同事通过在分段流动状态中使用 Selectfluor 进行（方案 86）。分段流态允许在连续流动（光）反应器中处理固体材料、液体甚至气体，有效避免沉降问题，从而避免多相催化剂（在这种情况下，改性氮化碳: CMB-C3N4)。 在串行微批量反应器 (SMBR) 中使用分段流动是 (i) 填充床反应器的一种有趣的替代方案，由于光的不可穿透性和 (ii) 泵送悬浮液，这并不总是合适的，这会导致光催化剂的沉降、堵塞和结果再现性问题。在分段流动状态下，催化剂悬浮液使用 T 型连接与惰性气体混合，确保形成不同的段，在这些段中建立环形流体流，使多相光催化剂保持悬浮（方案 86A）。在他们的工作中，CMB-C3N4 光催化剂悬浮在 1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐 ([Bmim]BF4·H2O) 中。光反应器由一个 PFA 线圈（1.6 mm ID，17–68 mL 体积）组成，用蓝色 LED（12 W，420 nm）照射。氟化产物以中等到高产率（31-80%）获得，停留时间在 14 到 24 分钟之间变化。无需纯化，三步萃取可回收离子液体和催化剂。在更大规模的反应中，当从 16 mmol 苯氧乙酸开始时，在总操作时间（tR = 16 分钟）的 6.5 小时内获得 90% 的氟化产物。该程序成功地应用于布洛芬的氟化（方案 86B）。值得注意的是，除了脱羧氟化之外，还可以通过从碱性条件切换到酸性条件来改变对苄基位置的氟化选择性。

方案 86. (A) 使用分段流动机制避免堵塞的示意图和 (B) 分段流动机制中的光催化脱羧氟化

DAST（二乙氨基三氟化硫）等脱氧氟化剂因其毒性和爆炸性等缺点而闻名。相比之下，SF 6是一种相当惰性和廉价的气体，其在有机合成中的应用尚待探索。Jamison等人报道了 SF 6的光催化活化，并将其用于流动中烯丙醇的脱氧氟化（方案 87）。(564)连续流动系统由一个“预反应器”组成，其中液相和气相在进入光反应器之前混合。作为光源，采用蓝色 LED (470 nm)。配备背压调节器的光反应器允许以安全的方式使用高压（100 psi，6.9 bar）。这也能够将气体溶解到液相中。生产率从批次 ( t = 4 h)的 0.04 mmol·h -1提高到流动 ( t R = 16 min)的 0.19 mmol·h -1 。在流动中，起始材料在 2 分钟内转化为产物和中间体（很可能是 (RO) 2 SF 4) 慢慢地转化回起始材料。因此，流动反应更具选择性，同时提供更高的产率和转化率。

方案87. SF 6流动中烯丙醇的光催化脱氧氟化

Nagorny等人使用 SF6 通过光催化脱氧氟化生成糖基氟化物。 (565) 该方法基于使用 4,4'-二甲氧基二苯甲酮作为光催化剂，通过 UV-A LED (λmax = 365 nm) 的照射激发。 反应的放大是在 PTFE 流动反应器中使用加压 SF6 (100 psi, 6.9 bar) 进行的。 停留时间为 8.5 小时，而不是分批的 20 小时。 将0.033 M的二氯乙烷溶液在反应器中再循环120 h，最终得到7.2 g的糖基氟产物，收率93%。

氟烷基化（Fluoroalkylation）

光化学是成功实现三氟甲基化和氟烷基化反应的经典过渡金属催化的重要替代方法。光诱导的全氟烷基自由基 ( R F = C n F 2 n +1 , n ≥ 1) 可以通过原位形成的电子供体-受体 (EDA) 复合物的光催化或光激发发生。正如本综述充分证明的那样，流动技术提高了光化学的潜力，尤其是在反应速率方面。

为了阐明流动中三氟甲基化的三氟甲基化机制，Noël 等人研究了 N-甲基吡咯与气态 CF3I 之间的反应（方案 88）。 (72,569−571) 将含有 Ru(bpy)3Cl2、杂环和碱 (TMEDA) 的有机溶液泵送通过用蓝色 LED 灯 (3.12 W) 照射的 PFA 毛细管（0.75 mm ID，0.93 mL 体积）。该反应导致 CF3I 的准零级和 N-甲基吡咯的一级。 Stern-Volmer 动力学分析确定 TMEDA 是激发态的 Ru(II) 配合物最有效的猝灭剂。这表明光催化剂更可能通过 CF3I 进行还原猝灭而不是氧化猝灭。将光反应器与在线紫外-可见分光光度计相结合，可以测量光子通量（1.57 × 10-7 einstein·s-1），而计算出的量子产率为 Φ = 0.55 ± 0.02，表明可以确定链式反应机制出去。产率很大程度上取决于光子通量，这可以通过改变蓝色 LED 的功率输入来证明。反应效率还取决于光催化剂浓度，最大产率为 0.5 mol%。较高的催化剂负载量会导致自猝灭、低溶解度和较高的衰减效应（非均匀辐照），从而导致产率降低。

方案 88. N-甲基吡咯的三氟甲基化和机理解析

Carrillo、Noël 等人在另一项工作中也报道了杂环的氟烷基化，他们将一系列二噻吩 (BTP) 衍生物描述为新的有机光催化剂（方案 89）。首先，进行了先验时间相关的密度泛函理论 (TD-DFT) 研究，以预测哪些衍生物将具有最有趣的特性（吸收和发射最大值、氧化还原电位）。最后，基于获得的结果，合成了六种 BTP 衍生物，并在溴丙二酸杂芳烃的 C-H 官能化中进行了测试（方案 89 A）。使用 PFA（0.76 mm ID，2.5 mL 体积）中的微毛细管流动反应器，用 400 nm 紫色 LED 照射，使用 BTP A获得最佳结果（最大吸收 = 390 nm，E 1/2 ox= 1.34 V 与 SCE）。纯化后所需产物的产率为 70%，停留时间仅为 7 分钟，而分批需要 5 小时。类似地，三氟甲基化和二氟烷基化在用 460 nm LED 照射的商业反应器（FEP 毛细管，1.33 mm ID，5 mL 体积）中成功完成（方案 89 B）。机理研究表明，这类光催化剂可以通过氧化和还原途径淬灭。

方案 89. (A) 溴丙二酸对杂芳烃的 BTP 衍生物光催化 C-H 官能化和 (B) C-H 氟烷基化

Noël 等人也使用了气态 CF 3 I。用于苯乙烯衍生物的光催化三氟甲基化和氢三氟甲基化（方案 90）。微流反应器由用蓝色 LED (3.12 W) 或 24 W CFL 分别照射的高纯度 PFA 毛细管 (0.5 mm ID, 1.25 mL) 组成，用于三氟甲基化和氢三氟甲基化。随着转换为连续流动，反应时间从 24 小时减少到 72 小时，最长为 90 分钟，并伴随着E/Z选择性的增加（方案 90 A）。值得注意的是，可以最小化或完全避免在辐照期间发生的不需要的能量转移，这会导致从热力学上更稳定的E-非对映异构体到Z一。氢三氟甲基化也在同一系统中实现，只是通过添加 4-羟基苯硫酚 (4HTP) 作为氢原子供体（方案 90 B）。

方案 90. (A) 光催化三氟甲基化和 (B) 苯乙烯衍生物分批和流动的氢三氟甲基化

Kappe 等人采用了 RFI 化合物。在流动中进行光诱导原子转移自由基加成 (ATRA) 反应（方案 91）。使用商业光反应器（Corning AFR，2.8 mL 体积）。基于通过蓝光照射（450 nm）的 PDI 光催化，或基于全氟烷基碘和 Et3N 之间形成卤素键合电子供体 - 受体（EDA）复合物，采用了两种程序。在后一种情况下，EDA 复合物的光活化需要更高的能量 (405 nm)。停留时间一般设置为 5 分钟，尽管一些底物需要更长的时间才能达到完全转化（最多 20 分钟）。值得注意的是，与批量所需的 4 小时相比，在连续流动中反应在 5 分钟内完成。 (575) 无光催化剂的方法提供了更高的产率（7.6 vs 6.1 g·h-1），因此它被用于范围评估。然而，PDI 催化过程应考虑到那些对光更敏感的底物，因为即使在能量较低的照射下（允许高达 540 nm）它也是有效的。最后，该方法被用于氟维司群（一种乳腺癌药物）的合成中间体的氟烷基化。

方案 91. 连续流动中烯烃和炔烃的光诱导碘全氟烷基化导致 ATRA 反应

Noël 等人报道了烯丙醇的光催化二氟烷基化/1,2-杂芳烃迁移。获得富含sp3的杂环（方案92）。 这个两步程序从杂芳基酮开始，它在流动中受到乙烯基溴化镁的侵蚀。流动反应器（PFA 毛细管，1.65 mm ID，0.7 mL 体积）在超声波浴中保持 0 °C 以避免堵塞。在 5 分钟的停留时间内以中等至优异的产率（33-92%，15 个示例）获得所需的烯丙醇，然后将其用作以下光催化转化的起始材料。第二步涉及在蓝光照射（12 W，450 nm）下光催化产生氟烷基自由基。这种转化可以在 7.5 mL 反应管中分批进行，也可以在 HPFA 微毛细管（0.5 mm ID，1 mL）中流动进行。生成的氟烷基自由基与烯烃反应，诱导 1,2-杂芳烃迁移。在批次中，反应时间为 6 小时，而在光反应器中的停留时间在 5 到 20 分钟之间。此外，流量的产量普遍较高。富电子底物，如苯并呋喃，在芳环上进行了第二次官能化。

方案92. 烯丙醇在流动中的光催化氟烷基化/1,2-杂芳烃迁移

Noël 等人采用氟化烷基碘。在半胱氨酸残基的光催化全氟烷基化中（方案 93）。(98)1992 年，据报道，CF 3 I 在紫外光照射下可将半胱氨酸三氟甲基化，但在非常苛刻和不实用的条件下（-50 °C 在液氨中）。(578)这可以通过使用钌 (II) 光催化剂来避免。此外，流设置的实施允许极大地加速转换，从批处理的 2 小时到连续流的 5 分钟。流动反应器基于 PFA 微毛细管 (0.76 mm ID, 0.883 mL) 盘绕在塑料支架周围并用蓝色 LED (3.12 W) 照射。值得注意的是，提供的收率平均比分批好 10%。

方案 93. 流动中半胱氨酸残基的光催化全氟烷基化

Alcazar、Noël 等人描述了进一步的光介导的三氟甲基化。 用于使用 Langlois 试剂对（杂）芳烃进行三氟甲基化（方案 94）。为了选择最好的光催化剂，首先进行了发光猝灭研究。 结果表明，具有 [Ir{dF(CF3)ppy}2](dtbpy)]PF6 的 Langlois 试剂具有更高的淬灭能力。 进一步优化表明，氧化剂，如过硫酸铵，对于提供产物的最终再芳构化是必需的。 30 分钟的停留时间足以在商业光反应器中实现完全转化（用 24 W 蓝色 LED 照射的 10 mL FEP 管）。 吲哚、苯并咪唑、吡啶、嘧啶酮和吡唑衍生物以及未活化的芳烃被三氟甲基化，这通常需要更长的分批反应时间（长达 24 小时）。

方案94. (杂) 芳烃在连续流动中的光催化三氟甲基化

为了寻找适用于更大规模的廉价三氟甲基化试剂，Stephenson 等人描述了一种基于使用三氟乙酸酐（TFAA）和4-苯基吡啶N-氧化物的光催化方法（方案95）。吡啶N-氧化物被酸酐酰化并可以通过两种可能的途径产生三氟甲基自由基：与光催化剂相互作用，或与底物或与另一个吡啶N分子形成EDA复合物-氧化物。转换的量子产率为 0.87，表明需要高光子通量才能达到高转换。出于这个原因，使用蓝色 LED（4.4 W）照射的微流反应器（PFA 毛细管，1.6 mm ID，~150 mL）将反应规模扩大到千克级。停留时间设定为 30 分钟并在 45°C 下进行。在这些条件下，从 1.2 kg 保护的吡咯开始，在 48 小时内得到 0.95 kg 三氟甲基化产物，对应的产率为 50%，产率为 87.2 mmol·h -1。

方案 95. 三氟乙酸酐和 4-苯基吡啶N-氧化物在流动中介导的公斤级光催化三氟甲基化

Umemoto 试剂在不饱和 β-酮酯的光诱导氢三氟甲基化中用作三氟甲基自由基前体（方案 98）。在所提出的机制中，关键事件是 Umemoto 试剂和叔胺 DMPT 之间形成了 EDA 复合物，这得到了 DFT 计算的证实。经过批量初步优化后，作者改用微流光反应器（PTFA 毛细管：内径 1.65 mm，体积 30 mL），用 120 W 蓝色 LED 照射。这样，DMPT 只需 2 当量，而不是 3，停留时间减少到 30 分钟，而不是批量所需的 4.5 小时。将反应放大至 1 mmol，以与小规模反应相当的产率 (68% 对 74%) 提供三氟甲基化产物。

方案 98. Umemoto 试剂介导的不饱和 β-酮酯的氢三氟甲基化

Dagousset、Magnier 及其同事描述了氟化硫亚胺在流动光催化转化中的应用（方案 99）。在之前的批量报告中，作者首次报道了在铱（III）催化剂存在下在光照射下提供全氟烷基自由基的这类化合物。在流动中，氟化硫亚胺亚胺用于使炔烃和烯烃氢全氟烷基化。加入 Hantzsch 酯 (HE) 作为 H 原子源，而选择罗丹明 B 作为光催化剂。在由绿色 LED (525 nm, 54 W) 照射的 PFA 线圈 (1.3 mm ID, 10 mL) 组成的商业反应器中的停留时间设置为 10 分钟。将反应放大至 2 mmol，以可比较的产率（70% 对 67%）提供产物，通量为 1.5 mmol·h -1。

方案 99. 由氟化亚硫酸亚胺和 Hantzsch 酯介导的连续流动中烯烃和炔烃的光催化氢全氟烷基化

标记化合物的制备是 PET（正电子发射断层扫描）的基础，它是一种诊断性无创成像技术。 2017 年，在流动反应器（PTFE 毛细管 0.7 mm ID，~2.5 mL 体积）用 15 W 紫外灯照射。  2019 年，UCB Biopharma 的研究人员与 Luxen 等人一起。描述了一种在流动中用 18F-二氟甲基基团标记 N-杂芳烃的光诱导后期策略（方案 100）。 作者首先提出 45 分钟合成标记的苯并噻唑 1，然后将其用于抗疱疹药物阿昔洛韦的二氟甲基化。 使用的商业流动反应器由一个 FEP 毛细管 (10 mL) 组成，由 470 nm LED (2 W) 照射。在优化的反应条件下，仅 2 分钟的停留时间就足够了，产物的放射化学收率 (RCY) 为 70 ± 7% (n = 7)。此外，18F 标记的阿昔洛韦的摩尔活性为 44.4 ± 11.1 GBq·μmol-1，这对于体内生物学研究来说是一个足够的数值。该程序对一组 N-杂芳烃、咖啡因衍生物、核苷、核碱基和药物也有效。随后，在市售合成仪的帮助下，阿昔洛韦的 18F-二氟甲基标记也实现了自动化，在 95 分钟内提供放射性标记产物和 35 GBq·μmol-1 摩尔活性。

方案100. Photocatalytic 18F-Difluoromethyl Labeling of N-Heteroaromatics in Flow

氯化（Chlorination）

Kappe 等人报道了甲苯衍生物的连续流动光介导氯化。使用原位产生的氯气（方案 101）。 首先，研究了就地生产氯气的最佳条件。对于 Cl2 的生成，HCl 和 NaOCl 的水溶液在 Y 型混合器中混合，然后通过第二个 Y 型混合器与有机溶剂流合并。在第一个和第二个 Y 型混合器之间观察到气体逸出，随后在第二个 Y 型混合器之后溶解在有机溶剂中。流出的溶液通过 L-L 分离器 (Zaiput) 以分离水相和有机相。然后用碘化钾滴定有机相并确定Cl 2 的释放。 Cl2 生成的最佳条件需要 3 equiv 的 aq。盐酸。接下来，研究了甲苯衍生物的光介导氯化。光反应器由一个 300 W 汞灯 (>300 nm) 组成，该灯用 FEP 毛细管 (1 mm ID, 10 mL 体积) 包裹。相同的反应器设计用于优化 Cl2 生成，但使用纯甲苯衍生物代替有机溶剂作为底物。对于 15 分钟停留时间研究的 4 个实施例，获得了介于 81% 和 99% 之间的非常好的产率。这与需要在回流条件下辐照数小时的类似批次设置相比具有优势。

方案101、Continuous-Flow Photomediated Chlorination of Benzylic Positions through in Situ Generation of Cl2

Ryu、Fukuyama 及其同事使用就地生成和现场消耗氯气进行了环烷烃连续流动 C-H 氯化的另一个示例（方案 102）。 对于流动反应，HCl 和 NaOCl 的水溶液在 T 型混合器中混合以原位形成氯气，从而产生分段的泰勒流。然后，使用 T 型混合器将其引入纯环烷烃流中，并通过环境照明或黑光（15 W，352 nm）照射。最后，反应混合物用水溶液淬灭。离开光反应器时的 Na2CO3 溶液。在环境光下，需要 19 分钟的停留时间才能产生 74% 的产率。在将停留时间减少到 1 分钟后，环境照明证明不足以实现高转化率。当使用 15 W 黑光代替时，在 1 分钟停留时间观察到环己基衍生物的产率为 94%。使用环烷烃和甲苯衍生物进行了 6 个示例的进一步范围。值得注意的是，这种方法以及之前探索的 Kappe 方法能够在不使用氯气瓶的情况下对烷烃进行氯化，这在其他氯化工作中可以看到。

方案 102. 通过在流动中原位形成氯对烷烃进行光化学氯化

Christmann、Heretsch 和同事报告了一个模块化的连续流动平台，用于天然产物的光介导后期功能化（方案 103）。使用先前报道的氯化剂 Me4-N-chlorosuccinimide (Me4NCS) 选择紫苏内酯作为天然产物，在其上进行 TBADT 介导的转化。 反应混合物流过 FEP 管 (0.79 mm ID, 2.0 mL)，然后用 LED (365 nm) 照射。 在流动中进行了优化，以研究氯化剂的选择和负载、浓度、温度和停留时间。 Me4NCS、TBADT (10 mol%)、0.2 M、10 °C 和 100 分钟被发现对于氯化源、浓度、温度和停留时间是最佳的，产率分别为 41%。 此外，使用优化条件进行放大（4 mmol），以 38% 的收率提供氯化产物。

方案 103. 模块化、连续流动平台中的 TBADT 光催化后期功能化

Wu等人用二氯甲烷氯化硅烷。以曙红 Y 作为光催化剂（方案 104）。激发后，光催化剂激活 Si-H 键，产生的硅自由基随后与溶剂（二氯甲烷）相互作用形成新的 Si-Cl 键。在用蓝色 LED (18 W) 照射的 HPFA 反应器 (7 mL) 中以连续流动的方式进行反应不仅可以扩大转化规模，而且还可以选择性地逐步氯化二氢硅烷和三氢硅烷。与分批反应时间（3-48 小时）相比，流动反应器中的停留时间显着减少（不超过 5 小时）。

方案104. 硅烷和二氯甲烷在流动中光催化形成 Si-Cl 键

溴化（Bromination）

在连续流动条件下进行了许多光化学溴化，其中N-bromosuccinimide (NBS), BrCCl3或分子溴用作溴源。

Kappe 等人的第一份报告关于光诱导的苄基溴化的研究发表于 2014 年。 (594) 甲苯衍生物和 NBS 的混合物用 25 W 黑光 CFL（紧凑型荧光灯）作为光源进行照射（方案 105A）。 该协议可在具有 100 W 光源的毫尺寸光反应器（3.2 mm ID，13 mL）中轻松扩展，以实现 180 mmol·h-1 的生产率。 苄基溴化的一个重要考虑因素是对单溴化产物的选择性优于对二溴化或多溴化产物的选择性。 有趣的是，根据底物的反应性（0-60 °C），可以通过增加或降低反应温度来调整该过程中的选择性和转化率，以获得 19 个示例中产率为 70-94% 的单溴化产物 .

方案 105. N-Bromosuccinimide在流动中的光化学苄基溴化

在第二份报告中，di-N,N-Boc-protected methyl phenylalaninate的苄基溴化是在紫外线照射下用 NBS 在三个不同的流动反应器中进行的（方案 105B）。在自制 PFA 毛细管反应器（0.8 mm ID，2 mL 体积）中进行初始反应优化，并用低压汞灯（8 W，λmax = 365 nm）照射反应混合物。令人惊讶的是，通过使用过量的 NBS (2 equiv) 而不是化学计量的量 (1.05 equiv)，观察到所需的单溴化产物和环化目标化合物的选择性高于不需要的二溴化产物。这种更高的选择性归因于在超化学计量条件下更快地生成单溴化产物。此外，环化产物由单溴化产物在热条件下形成。为了更好地控制反应温度，随后在市售流动反应器（Vapourtec UV-150 0.8 mm ID，2 mL；Corning Advanced-Flow 0.4 mm 深度，2.77 mL）中进行反应。这样，该协议就能够大规模合成 2-恶唑烷酮，产率为 90 mmol·h-1。

N-Bromosuccinimide (NBS) 也被 CSIRO Manufacturing 的研究人员用于连续流动中苄基和苯环的光溴化反应（方案 106）。 首先，对康宁 G1 光反应器中的光波长、温度、溶剂和 NBS 装载量进行了优化。 值得注意的是，当使用 1.5 equiv 的 NBS 进行反应时，会发生苄基环的竞争性二溴化。 接下来，通过光反应器后的 4 路混合器引入甲苯流和水流，实现连续的在线分离，然后使用 Zaiput 膜分离器进行在线分离。 最后，扩大反应范围并进行放大以证明转化的一般性，10 mmol 规模的 8 个实例（产率 79-99%，0.32-2.35 kg·L-1·h-1STY）。

方案 106.Bromination of a Benzyl Ring Using N-Bromosuccinimide in a Corning G1 Photoreactor

使用 NBS 作为 Br 源的一个限制是富电子芳族底物的竞争性亲电溴化。因此，开发了一种以 BrCCl3 作为溴源的替代方法，用于甲苯衍生物的苄基溴化（方案 107）。 在这种情况下，C-Br 键要么在紫外线照射（8 W，254 nm）下直接裂解，要么在作为光敏剂（8 W，365 nm）存在的二苯甲酮的三重态能量转移后被裂解。正如预期的那样，富含电子的底物具有良好的耐受性，在对甲氧基甲苯的情况下，在 30 分钟的停留时间内产生 84% 的分离产率。有趣的是，这种溴化的对甲氧基甲苯产品是一种烷基化剂，可用作反应性官能团（如醇和胺）的保护基团。为了举例说明开发的方案在原位生成和使用这种不稳定化合物作为保护基团的潜力，流动溴化与抗疟候选药物 cipargamin 中间体的保护步骤相结合。溴化的出口在 4 小时内连续加入间歇反应烧瓶中，以 91% 的产率产生 11 g 受保护的中间体。

方案107. Photochemical Benzylic Bromination of Electron-Rich p-Methoxytoluene in Flow with BrCCl3 and Its Use as a Protecting Group

除了 NBS 和 BrCCl 3之外，分子溴代表了另一种用于有机底物光化学溴化的溴源。事实上，由于其高原子效率和与稳定溴盐相比相对较低的成本，分子溴仍然是化学工业中最具吸引力的溴源之一。然而，分子溴的安全使用和储存是一项具有挑战性和基础设施密集型的任务。因此，原位形成和直接使用少量分子溴，结合连续流动协议固有的操作安全性，代表了显着的安全改进。

2012 年，Gao 等人应用了 Br2 发生器的概念，他们结合 HBr 和 H2O2 在流动中生成分子溴，用于甲苯衍生物的光化学溴化。 Br2 发生器的概念也被 Kappe 等人应用和改进了三代。 在第一代系统中，NaBrO3 (0.66 M) 和 NaBr (3.34 M) 的水溶液与 HBr (4 M) 水溶液混合，生成 1 M 分子溴溶液（方案 108A，B）。使用生成的 Br2，对氟甲苯的溴化成功进行，产率为 35 g·h-1（73% 19F NMR 产率，15 分钟停留时间）。然而，第一个系统最初设计为 BrCN 发生器的 Br2 进料，其中需要均匀的 Br2 水溶液，并且没有针对限制废物产生进行优化。 过程质量指数 (PMI) 是过程中产生的废物量的指标，计算为用于生产指定质量产品 (1 equiv) 的材料的总质量。对于应用的溴化工艺，PMI 达到 13.55，主要归因于溴发生器（10.73）。开发了第二代 Br2 发生器以优化 PMI 并提高吞吐量（方案 108C）。在该系统中，HBr (8.8 M) 水溶液首先在 T 型混合器中与有机物流混合，然后进入反应器。然后将NaBrO 3 (2.2 M)水溶液添加到具有内部混合结构的玻璃微反应器中的流中。在这种混合结构中，发生了分子溴的放热形成，从而避免了溴在反应器前的积累和不受控制的温升。使用该系统，溴化对氟甲苯的生产率提高了 74 g·h-1，PMI 显着降低至 6.93。对于第三代系统，重新评估溴化的化学计量，观察到每次成功的溴化都会形成 1 当量的 HBr（方案 108D，E）。因此，添加到系统中的 HBr 的相对量可以从 2 当量减少到 1 当量，而不会损失性能。使用第三代系统，生产率提高到 130 g·h–1。值得注意的是，由于形成的 HBr 的再循环，获得了比使用分子溴更好的溴原子经济性（第三代 Br2 发生器中掺入 75% 的 Br，而 Br2 为 50%）。此外，基板可以在没有有机溶剂的情况下泵送，从而产生 228 g·h-1 的生产率。

方案108. Br2 Generator over Three Generations and the Use of Molecular Bromine for Benzylic Bromination

优化的 Br 2发生器后来被应用于智能尺寸放大策略以达到制造规模的生产力（方案 108 F）。选择 2,6-二氯甲苯作为底物是因为氯原子引起的空间位阻抑制了不希望的二溴化，并且溴化产物在 55 °C 以下为固体，便于分离。使用之前使用的实验室规模光反应器（Corning G1 LF：0.4 mm 深度，2.8 mL 体积），在 4 小时内获得 1.17 kg 产品（97% 产率，300 g·h –1生产率）。为了扩大规模，使用了 50 mL 流动光反应器（Corning G3 FM：1.5 mm 深度，50 mL 体积），其设计具有与实验室规模反应器相同的传热和传质特性。实验室规模的方案应用于 50 mL 反应器，其中 HBr 和 NaBrO 3水溶液在反应器板内混合以进行放热 Br 2在温度受控的环境中形成。在光化学溴化反应之后，过量的 Br 2在另一个温度控制的流动模块中用硫代硫酸钠水溶液猝灭。通过台式1 H NMR 光谱监测反应进程。由于与该方案相关的安全风险，因此开发了一个关闭程序，该程序将在设备发生故障时启动。最终，苄基溴化可以在 65 °C 下以 22 秒的停留时间进行，从而产生 4.1 kg·h –1的生产率，是实验室规模程序的 14 倍。

与 NBS 的苄基溴化类似，Li 等人。在连续流动中进行共轭烯丙基化合物的光化学溴化（方案 109）。为了进行反应，在FEP毛细管反应器（1 mm ID， 8.6 毫升体积）。在最佳条件下，在 30 分钟的停留时间内获得 81% 的一溴代产物的 GC 产率。然后将该协议扩展到更大的流量反应器（2 mm ID，100 mL 体积）并使用更高功率的 UV 光源（100 W，λ max = 254 nm）。使用大规模系统，只需 5 分钟的停留时间即可以 83% 的 GC 产率形成所需的一溴代产物，从而产生 70.5 g·h -1的产率。

方案 109. 共轭烯丙基化合物与 NBS 的光化学溴化

对于药物发现计划，研究了不同数量的溴原子对先导化合物的溶解度和效力的影响（方案 110）。因此，以NBS为溴源，连续流动对铅化合物的吡咯环进行光化学溴化。使用不同的紫外线过滤剂导致溴化产物的区域选择性不同。在紫外光源的全光谱中，3-溴吡咯是主要产物，而2-溴吡咯主要是用紫外光滤光片（截止λ> 340 nm）形成的。此外，通过增加添加到系统中的 NBS 的当量来获得二溴化和三溴化产品。四种溴化产物通过快速色谱法很容易分离，并评估了它们的细胞毒性。

方案 110. 具有可变溴原子数的吡咯环的光化学溴化

在 Bi2O3 催化剂和碱存在下，有机溴化物和烯烃的光催化 ATRA 反应（原子转移自由基加成）也实现了溴原子在有机基质中的结合（方案 111）。在用 400 nm LED 照射 5 小时后，1-己烯和溴丙二酸二乙酯之间的加成产物的 GC 产率为 95%。氧化铋催化剂以固体形式添加，这在连续流动反应器中通常存在问题，因为固体在狭窄毛细管中的沉降很容易导致反应器堵塞。因此，流动反应是在市售的流动反应器（HANU 流动反应器 = 2 mm × 2 mm）中进行的，该反应器能够通过工艺通道中的脉动流动和静态混合元件的组合来处理悬浮液。使用这种振荡流反应器和特定的振荡参数设置（频率 = 1.5 Hz，幅度 = 0.12 mL），整个反应器保持均匀的悬浮液，并且在 75 °C 在 405 nm LED 照射下成功地将各种有机溴化物添加到烯烃中，导致52-97% 的分离产率在 20 分钟的停留时间内。此外，对模型基板进行了横向扩展，在 4 小时内产生 35.9 g（tR = 15 分钟，89% 产率，9 g·h-1）。为了研究氧化铋光催化剂的性质，进行了对照实验，表明其具有均相特性。这些观察结果在最近由 Riente、Noël 和同事进行的理论和实验研究中得到证实，该研究揭示了氧化铋光催化转化中活性物质的均质性。

方案111. Solid Handling in Oscillatory Flow Reactor in a Bi2O3 Photocatalyzed ATRA Reaction for Bromine Incorporation

脱卤（Dehalogenation）

Gouverneur 等人描述了贫电子三氟甲基芳烃的光催化加氢脱氟。（方案 112）。在作为氢原子供体的 4-羟基苯硫酚 (4HTP) 存在下，4DPAIPN 催化转化。在用蓝色 LED（455 nm）照射的微流光反应器（PFA 线圈，内径 0.5 mm，体积为 12 mL）中，反应时间从 12 小时减少到 15 分钟。当反应放大（14.6 mmol）时，获得了相当的产率，并获得了 1.4 g 的产物，CF 2 H:CH 2 F 的选择性为 5:1。许多 API，例如 enzalutamide，在流动中进行加氢脱氟，以 25% 的收率和 10:1 的选择性提供脱氟产物。

方案112. 4DPAIPN-光催化三氟甲基芳烃加氢脱氟a

a4HTP = 4-hydroxythiophenol.

Kappe 等人研究了芳基卤化物的无金属光介导还原脱卤。通过在连续流动中利用 HAT 催化（方案 113）。首先，将优化转化为先前报道的 4-溴苯腈和 4-氯苯腈的批量还原脱卤，分别产生 97% 和 96%。流动反应在康宁 AFR 模块（0.4 mm ID，2.8 mL 体积）中进行，并由 LED（365 nm，44 W）照射。在此之后，进行了 15 个示例的反应范围，为各种芳基卤化物提供了 83-99% 的产率。

方案 113. 连续流中芳基卤化物的光催化无金属脱卤

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & Noël, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332