有机合成光化学的技术创新五：流动光化学 -光裂解和光脱保护（Photocleavage and Photodeprotection）

保护基团在合成有机化学领域，特别是在复杂生物活性分子的全合成中具有不可估量的重要性。 理想的保护基团应具有两个特性：(1) 保护敏感官能团在随后的母体分子修饰过程中免受不希望的反应， (2) 以高产率和选择性安装和去除它。 光裂解是官能团去保护的理想策略，因为它通常与更传统的热或酸碱型去保护策略正交。

Moth-Poulson 等人给出了使用光脱保护策略按需生成反应性化合物的一个例子。作者通过串联光脱保护和流动脱羧生成末端炔烃（方案 77）。在石英微芯片 (62.5 μL)中对邻硝基苄基保护的芳基丙酸溶液进行紫外线照射 (4 W, 254 nm)，在 8.3 分钟的停留时间内实现完全转化，一步形成苯乙炔。该反应性末端炔烃随后在间歇反应器中与 CuI 和叠氮化物结合，引发铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应，生成 1,2,3-三唑，总产率为 41%。

方案 77. 流动中的串联光脱保护和脱羧，然后是叠氮化物-炔烃点击化学（Click Chemistry）

硫醛的光化学生成是反应性化合物的另一个例子，它是通过流动中的光脱保护生成的。用紫外光照射苯硫醚，将得到的高反应性硫代醛与各种二烯结合，进行thio-Diels–Alder reaction，一步生成二氢噻喃（方案 78）。使用这种方法，以通常高产率和良好的区域选择性（19 个示例为 64-99%）制备了多种二氢噻喃。此外，模型底物的克级反应可以通过在流动中缩放反应（1.077 g，99% 产率，84:16 区域异构比 (rr) 超过 20 小时反应时间）来轻松进行。与间歇法相比，流动法显着提高了高活性硫醛的使用率，生产率提高了 22 倍，时空产率提高了 60 倍（0.18 mmol·h–1 , 6.0 g·L –1 ·h –1 in flow, 而 0.0083 mmol·h –1 , 0.1 g·L –1 ·h –1 in batch)。

方案 78.连续流动中光化学生成的硫代醛的thio-Diels–Alder反应

开发了一种温和的光催化方案，用于N-desulfonylation of N-heterocycles（方案 79）。 磺酰基保护的吲唑的选择性 N-S 键裂解首先在铜光催化剂存在下分批进行，在 24 小时内达到 92% 的分离收率。 对照实验表明，光和光催化剂都需要进行转化。 此外，在 Hantzsch 酯和碱的存在下获得了改进的结果。 这些优化的条件适用于各种具有给电子和吸电子官能团的吲唑、吲哚、吡唑和苯并咪唑。 最后，通过在流动中对模型吲唑底物进行N-desulfonylation，显示了该方案的放大潜力。 使用市售反应器（Vapourtec UV-150：0.76 mm ID，10 mL 体积）并用 24 W 蓝色 LED（450 nm）照射反应混合物，在 100 分钟的停留时间内实现 60% 的产率。

方案79、Photocatalytic N-Desulfonylation of N-Heterocycles

木质素系统中 C-O 键的光化学裂解可以提供一种从目前废弃的植物材料中获得苯甲醇和酮的简便途径，作为一种生物质增值策略。在木质素系统中，β-O-4 键是主要连接之一，因此是木质素解聚研究中裂解的有趣目标。Stephenson等人开发了一种通过催化氧化和光催化还原分批和流式裂解β-O-4键的两步程序（方案80）。 钯催化的氧化首先用各种木质素模型底物进行，产生相应的不对称酮。在启用溶剂转换的后处理程序后，在铱催化剂存在下用蓝色 LED 照射氧化步骤的粗混合物，以在 32 小时后批量实现 β-O-4 裂解的完全转化。随后将光裂解转化为流式协议，从而显着提高了生产率（0.4 mmol·h-1 in flow vs 0.013 mmol·h-1 in batch），体现了流式程序在大规模操作中的实用性.然而，流动反应器通常需要均匀的反应条件，并且由于木质素聚合物的低溶解度，这些聚合物的 β-O-4 裂解研究是分批进行的。在蓝色 LED 或太阳辐射下对不同的木质素聚合物进行了裂解过程，两者都获得了相当的产量，进一步增加了该方案的潜在绿色性。

方案 80. 在蓝色 LED 或太阳辐照下木质素模型中 β-O-4 键的光裂解

Hurevich 等人提出了一种提高光裂解方法效率的方法，他们发现研磨多孔聚苯乙烯珠（porous polystyrene beads）以使更多表面积暴露于辐照下可显着提高光裂解效率。在间歇式反应器中进行UV-LED照射之前或同时，通过磁力搅拌器或通过使用振动器进行研磨。在更高的搅拌速率下观察到更高程度的光裂解，在 6 小时照射时间后，超过 80% 的材料在 1060 rpm 下裂解。

Gilmour 等人创建了一个流动平台。用于从固体支持物上光裂解聚糖（方案 81）。 平台包含一个反应单元，其中 FEP 毛细管（0.8 mm ID，4 mL）盘绕在水冷圆柱体周围，用 8 个 LED（2-3.8 W，750 mA，365 nm）照射。使用这种设置，在 1 小时照射时间后，树脂的光裂解率为 79%。预研磨珠子时观察到光裂解略有增加 (86%)。重要的是，流协议的可重复性是通过重复几个实验来证明的，在相同条件下的单个实验之间的最大差异为 5%。

方案 81. 连续流动中蓝色 LED 照射下固体支持物上多糖的光裂解

多糖合成中的另一个重要考虑因素是羟基的保护。这些羟基的潜在保护基团是苄基醚，由于其固有的稳定性，可以应用于各种不同的反应条件。然而，去除它们通常需要苛刻的条件。Pieber、Seeberger 和同事开发了一种温和的光催化方法，用于从糖类中去除苄基醚的保护（方案 82）。反应首先分批进行，对于带有各种其他保护基团的底物，需要 1-17 小时才能完成反应。这些其他保护基团中的大多数与反应条件相容，包括芴基甲氧羰基、乙酰丙酸酯、碳酸烯丙酯和亚苄基，而苄氧羰基被部分裂解导致产率降低。在批量中，从绿色 LED 光源切换到蓝色 LED 光源导致反应时间更短，但观察到过氧化和光降解显着增加。相比之下，对反应时间的精确控制和更有效的流动辐照允许使用蓝色 LED 强化反应条件，同时保持高选择性（批次 = 68-85% 产率在 3.5-24 小时内，流量 = 69- 82% 在 3-10 分钟内）。

方案 82. 分批和流动的糖类中苄基醚的温和选择性光脱保护

来自葡萄糖衍生物的邻苯二甲酰亚胺基团的连续流动光裂解使得能够全合成多羟基氨基酸(+)-聚草酸(方案83 )。光裂解产生一个烷氧基自由基，该自由基通过β-断裂转变为更稳定的碳自由基。最后，在 1,5-氢原子转移和随后用未保护的 OH 基团捕获苄基阳离子时，生成所需的亚苄基乙缩醛。该反应首先进行了批量优化，在 24 小时反应时间后达到 63% 的收率。在流动中，仅在 1 小时的停留时间内获得相同的产率。此外，流动协议能够降低催化剂负载量（5-2 mol%），并且可以产生足够量的亚苄基乙缩醛来进行下游反应（+）-聚草酸。

方案 83. 邻苯二甲酰亚胺光裂解在 (+)-聚草酸的全合成中引发自由基级联反应生成亚苄基乙缩醛

Monbaliu 等人开发了一种用于合成哌醋甲酯的多步流程，基于分子内或分子间机制。具有甲苯磺酰基脱保护和随后的 β-内酰胺环形成步骤的分子内方法在热条件下表现最佳，在 180 °C 下 5 分钟停留时间内分离产率为 98%，但使用流动光化学方法也证明是可行的（方案 84）。在光脱保护中，在 UV-A 照射下 1 小时后甲苯磺酰腙的转化率为 97%。开发了一种在线后处理方法，在酸性条件下直接甲醇分解以套叠工艺提供哌醋甲酯盐酸盐。

方案84、Tosyl Hydrazone Deprotection and β-Lactam Ring Formation in the Synthesis of Methylphenidate Hydrochloridea

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & Noël, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332