有机合成光化学的技术创新九：流动光化学 -多步合成（Multistep Synthesis）

在完成绿脓素（pyocyanin）的四步合成中，Baxendale 等人合成的关键最后一步利用连续流动光催化，使他们能够轻松生产克级绿脓素（方案 184）。最后一步包括甲基化盐的光氧化以产生绿脓素，并在 FEP 毛细管反应器（10 mL 体积）中进行，该反应器用配备蓝色波长滤光片 (λmax = 380) 的 100 W 低压汞灯照射纳米）。系统保持在 50 °C 和 100 psi (6.9 bar) 下，需要 30 分钟的停留时间。值得注意的是，通过氘化水的实验证明，吩嗪甲基硫酸盐在紫外光照射下被激发并与水反应，最终通过去质子化和氧化得到产物。为了避免绿脓素的长时间提取，由于其两性离子性质，绿脓素倾向于留在水中，使用聚合物负载的碱 (PS-DMA) 作为猝灭剂进行在线处理。然后，使用可重复使用的 C18 官能化二氧化硅填充床来保留绿脓素，而未反应的盐被洗脱。最后，用甲醇洗去产物。为确保该过程可以连续运行，两个淬火柱平行使用，然后是两个平行纯化柱。使用一组自动切换阀，可以在一侧运行该过程，而另一侧则用水清洗。末端集成了一个在线 UV 检测器，以指示何时需要切换到平行柱。使用这种方法，从 1080 mL 的储备溶液开始获得 87% 的绿脓素，相当于 18 小时运行 2.88 g。

方案 184. 通过光氧化以连续模式流动制备绿脓杆菌素（Pyocyanin）

Oh 等人报道了通过模块化流动策略合成异恶唑（isoxazoles）。通过一个伸缩过程。 炔烃的 Friedel-Crafts 酰化之后，叠氮共轭物加成到相应的 β-氯乙烯酮中，经过光化学-热反应序列得到异恶唑（方案 185）。作者描述了 β-氯乙烯基酮如何在氢氧化钾存在下与 NH2OH·HCl 进行环化。然而，强基本条件代表了范围评估的限制。与叠氮化钠的反应是一种有效的替代方法，尤其是当使用 UV-LED（10 W，365 nm）照射反应时。以69%的收率分批获得所需的异恶唑；然而，也形成了 31% 的 2H-氮杂环丙烷。为了提高对异恶唑的化学选择性，在连续流动中研究了光化学步骤后混合物的热处理，以避免在高温下使用剩余的未反应叠氮化物。将 NaN3 (0.9 g) 置于不锈钢柱 (4.6 mm ID) 中，两端用海沙封闭。将叠氮化物添加到 β-氯乙烯基酮中后，将反应混合物注入在线光反应器（硼硅酸盐玻璃反应器，1.4 mL 体积）中，以 67:33 的比例（tR = 9 分钟），然后是 110 °C（tR = 20 分钟）的在线加热模块（PTFE 管，3 mL 体积）。叠氮化物被完全消耗，从而避免了安全问题。热处理后，异恶唑的收率为 90%，只有 10% 的 2H-氮丙啶副产物。有了这些积极的结果，连续流合成被应用于总共 20 种底物，产率为 45-91%。

方案 185. 通过模块化流策略连续流合成异恶唑

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & Noël, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332