使用连续流动系统合成阿那曲唑中间体

癌症是世界范围内的主要公共卫生问题，是仅次于心血管疾病的第二大死亡原因。1 它每年造成的死亡人数超过疟疾、肺结核和艾滋病的总和。 2018 年，估计全球新诊断出 1810 万例癌症病例，同年有超过 900 万例癌症死亡。2 由于全球人口增加和老龄化，预计全球癌症病例数将增加。世界卫生组织 (WHO) 预测，到 2040 年，全世界将有大约 2900 万癌症病例。2 由于癌症药物的高成本，而且在某些情况下，癌症患者的损失将大大增加，这一增长将显着影响经济，尤其是发展中国家的经济。发达国家的癌症发病率高于欠发达国家。尽管欠发达国家的发病率较低，但死亡率要高得多，略超过三分之二的患者最终死亡。这种较高的死亡率主要是由于无法获得挽救生命的药物、检测晚、无法获得新的治疗方法和必要的医疗设备短缺。

癌症是一种在正常身体细胞开始不受控制地分裂并侵入周围组织时发生的疾病。癌症的病因通常始于基因突变，随后是含有突变基因的细胞异常增殖和存活，导致形成 肿瘤并最终侵入其他组织，这一过程称为转移。 遗传和环境因素在癌症的发展中起主要作用。 除了这些，其他一些因素，通常被称为风险因素，会增加患癌症的可能性。 此类风险因素包括吸烟、肥胖、缺乏运动、不良饮食和老化。有许多不同形式的癌症。 在全世界的男性中，肺癌、肝癌和胃癌是癌症相关死亡的主要原因。 在女性中，癌症死亡的主要原因是乳腺癌、肺癌和结直肠癌。

癌症治疗有多种类型，可分为全身治疗和局部治疗。 手术和放射治疗被称为局部治疗，因为它们只能影响身体特定位置的靶向肿瘤细胞，例如 乳房切除术以去除癌性乳房组织。 其余的治疗方法被归类为全身治疗，因为它们几乎可以到达身体任何部位的肿瘤细胞。 这些包括化学疗法、激素疗法、免疫疗法和靶向药物。

癌症病例数量的增加及其高死亡率引发了大量研究，旨在为该疾病寻找不同的治疗方法和药物1。因此，在过去几十年中，在了解该疾病方面取得了重大进展， 增加早期检测，改善患者护理等。由于更好的成像技术和设备，疾病的诊断和分期也得到了改善。8,9 近年来还引入了许多新的治疗方法，例如 使用纳米技术靶向肿瘤细胞。还发现了新的挽救生命的抗癌药物，例如 伊马替尼imatinib、曲妥珠单抗trastuzumab 和利妥昔单抗rituximab。

乳腺癌

乳腺癌也是全球女性癌症死亡的主要原因。12 它每年影响全球约 210 万人，2018 年，全球约有 627,000 人死于该疾病。 这种癌症在男性中非常罕见，但确实发生在大多数老年男性身上。

乳腺癌的病因

由于从父母那里遗传的突变基因，据信有 5-10% 的乳腺癌病例是遗传性的。两个基因与遗传性乳腺癌有关，BRCA1 和 BRCA2 基因。 13 BRCA1 和 BRCA2 是编码肿瘤抑制蛋白合成的基因。出生时携带 BRCA 突变的女性比出生时没有任何这些突变的女性更有可能在其一生中患上乳腺癌，而且通常在更年轻的时候。导致乳腺癌的其他基因突变是罕见的遗传性乳腺癌病例。大多数乳腺癌病例（约占所有病例的 90% 至 95%）是非遗传性的。非遗传性乳腺癌的病因尚未完全清楚，但据信最有可能是由于遗传物质的改变。这些改变通常与生活选择或生活方式有关，这使我们接触到被称为致癌物的致癌物质。致癌物被认为会导致最终导致癌症发展的突变。这些致癌物通常分为三类，即：化学致癌物、物理致癌物和致癌病毒。

乳腺癌的治疗⽅法

最初，治疗乳腺癌的唯一方法是通过手术切除患处，威廉·霍尔斯特德于 1882完成了第一次根治性乳房切除术。由于手术的破坏性，医生研究了其他治疗该疾病的方法。 几十年来进行的研究 15 导致了改进的治疗策略、更好的放射治疗以及用于化学疗法、靶向疗法、免疫疗法和激素疗法的新药发现。典型的治疗指南根据肿瘤的特定特征定制治疗，例如 癌症检测阶段、乳腺癌类型、增殖方式、肿瘤细胞对某些激素（如黄体酮和 HER2 等）的敏感性。通常需要结合不同的疗法来尽可能彻底根除肿瘤细胞，例如 乳房切除术后通常进行放疗和化疗以彻底根除癌细胞。

激素治疗

这种形式的治疗通常在手术或放射治疗后进行，以确保癌症不会复发。 大多数乳腺癌病例是激素受体阳性的，这意味着它们的增殖会受到某些激素的影响。 有两种类型的激素受体阳性乳腺癌； ER 阳性（雌激素受体阳性）乳腺癌（占大多数癌症病例）和 PR 阳性（孕激素受体阳性）乳腺癌，这种情况非常罕见。 有些病例既是 ER 阳性又是 PR 阳性。21 ER 阳性肿瘤需要雌激素才能生长，而 PR 阳性肿瘤需要黄体酮才能生长。 激素治疗药物通过降低循环中的激素水平或阻止它们作用于乳腺癌细胞来阻止这些激素的作用。 一类主要的激素治疗药物是芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑。

阿那曲唑(Anastrazole)，化学名称1,3-benzenediacetonitrile, a,a,a',a'-tetramethyl-5-(1H-1,2,4-

triazol-1-ylmethyl),，是一种有效的第三代非甾体芳香化酶抑制剂（AI）用于治疗 ER 阳性乳腺癌。 这种药物通常在乳房切除术后使用，以防止癌症复发。19,55,71 阿那曲唑属于称为唑类的化学分子。 唑类是包含一个氮原子和至少一个其他非碳原子（可以是氧、氮或硫）的五元杂环化合物。

图1、阿那曲唑的化学结构

在激素受体阳性乳腺癌的早期阶段，对绝经后妇女进行的阿那曲唑临床试验表明，该药物耐受性良好，是一种非常有效的第三代芳香化酶抑制剂（AI）。 其他几代 AI 如下图 4 所示。

图2、三代芳香酶抑制剂

阿那曲唑已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准以及包括发展中国家在内的许多其他国家。该药物以商品名 Arimidex® 出售。药物的剂量保持在每天 1-10 毫克之间，低剂量是由于药物的血浆消除半衰期长，约为 30 小时。这种药物的耐受性通常比前几代AI更好。阿那曲唑也可以与其他药物联合使用。例如，阿那曲唑通常与他莫昔芬一起在片剂中用于治疗绝经后妇女的早期乳腺癌。

在本研究中，我们成功实现了在连续流动系统中合成和优化阿那曲唑中间体的目标。 如前所述，这些中间体的分批程序受到不同限制的困扰，例如选择性差、质量和能量传递差、放大过程中的问题和安全问题。 四种阿那曲唑中间体已成功应用于流动化学系统，从而实现了更安全、更节能、更省时且高通量的工艺。

均三甲苯溴化得到3,5-bis(bromomethyl)toluene在流动化学系统中成功完成。由于可能形成两种副产物（1-（溴甲基）-3,5-二甲基苯和 1,3,5-三（溴甲基）苯），选择性成为一个问题。反应在 15 µL Chemtrix 反应器、1.7 mL LTF 反应器和使用 PTFE 管制成的自制 3.02 mL 光化学反应器中进行。反应器中的高表面积与体积比可实现有效的质量和热传递，以及在流动化学反应器中仔细控制反应参数的能力导致实现了良好的转化率和选择性值。在 Chemtrix 和 LTF 反应器中，均以 95% 的选择性实现了 100% 的转化率。在较大的光化学反应器中，以 75% 的选择性实现了 100% 的转化率。选择性下降归因于自制光化学反应器中的混合较差和光穿透不足。

第二步，在1.7 mL LTF反应器中，以 3,5-bis(bromomethyl)toluene氰化得到2,2'-(5- methyl-1,3-phenylene)diacetonitrile。更高的温度和高湍流的有效混合让我们在很短的停留时间内实现100%的转化率。

随后使用PTFE盘管反应器进行3,5-bis(1-cyano-1-methylethyl)toluene 的甲基化以获得3,5-bis(1- cyano-1-methylethyl)toluene。 围绕合成中使用的 NaH 碱的危险性质的安全问题使该合成成为一个危险的分批过程。 因此，该过程是在非常小心和低温下分批进行的。 然而，在流动中，高表面积与体积比保证了快速散热，使这种放热和潜在爆炸反应更加安全。 与批处理批次相比，该反应在更高的温度下安全地进行，从而提高了安全性。 比较了两个碱基，NaH 和 LDA，分别达到 95% 和 99%。 LDA 的选择性增加归因于更好的混合，因为 LDA 在溶液中的粘性远低于 NaH。

在 1.7 mL LTF反应器中进行3,5-bis(1-cyano-1-methylethyl)toluene溴化以获得2,2'-(5-bromomethyl-1,3- phenylene)di(2-methylpropionitrile)。 升高温度导致转化率显着增加，停留时间更短。

最后，将合成2,2'-(5-methyl-1,3-phenylene)diacetonitrile 所涉及的两个步骤合并到一个连续的流程中。 该系统由 3 个 LTF 反应器、两个T型混合器和一个 10 bar Zaiput 背压调节器组成。 在 5 分钟的总停留时间内，伸缩工艺实现了 94% 的转化率。

在这项研究中，我们清楚地看到，阿那曲唑中间体是在流动系统中合成的，具有更高的效率、安全性、选择性和通量。 围绕 NaH 的放热和潜在爆炸性质的安全问题显然可以通过流动化学更安全地处理。 这些反应可以扩大到当地的工业生产，从而能够更好地获得更便宜的本地制造药物。