流动化学系统主要组成部分

在流动化学系统中，原料试剂或前体被泵送到混合接头并流入温控反应器。 流动化学的主要优点是反应器的表面积大。 由于高传质速率和快速散热，这有利于剧烈混合，从而可以安全地进行高度放热反应。 通过使用流动化学，可以开发更快、更安全、自动化、可扩展的程序，并获得高纯度产品。

流动化学的第一个工业应用主要是在制药领域。 如今，将工艺从批次转变为流动是其他工业应用（包括香精香料）的重要目标。 原因是一些应用涉及高度放热或危险的硝化反应。 流动化学的应用对于与相当大的安全风险相关的过程很重要。 流动化学可以通过良好控制的压力、稳定的温度、均匀混合和快速散热来提高安全性。 此外，由于试剂的连续流动和合成产物的去除，反应器中随时存在较少量的有害物质。 然而，尽管流动化学具有潜在优势，但高能材料传统上是在间歇反应器中制备的。

然而，由于诸如沉淀和系统与试剂的兼容性等问题，将批处理方法转换为流动化学可能很复杂。 通常，由于试剂经过修改以与流动化学过程兼容，因此需要重新优化该方法。 由于流动化学可能不会对所有反应都有益，因此只有在可以实现明显的好处（例如，提高安全性）时，将已建立的批处理过程更改为连续流动才有意义。

流动化学系统主要组成部分

流动化学系统的组件可分为两类：基本组件和可选组件。 流动化学系统的基本部件是在流动中进行反应所必需的组件，即泵（进样设备），反应器，压力调节器和收集装置。 系统还可以包括用于增强过程自动化或用于实时监控反应的可选组件。图1描绘了一个完整的流动化学系统的代表性示例。

图1.完整的流动化学系统⽰例 [来源：Guidi et al., 2020, 根据CC BY 3.0 许可]。

泵

泵以受控的流速将试剂和溶剂输送到反应器。 在流动化学中，使用的泵主要是 HPLC 泵和注射泵。 使用的泵类型通常取决于流动化学系统的供应商。 这两种泵的基本优点是它们能够在一定范围的背压和不同粘度的溶剂/试剂中保持稳定的流速。

HPLC泵的主要优点是流量可以连续的输送，而注射泵必须在注射器液体空时重新填充。为了克服这个问题，开发了所谓的推拉式双注射泵。为确保连续流动，该系统包括两个注射器，可通过单个驱动器上的相对注射器同时提供输液和抽出。 HPLC泵的主要缺点与低流速下的高脉动，导致在非常低的流速下不准确。使用 HPLC 泵时，泵送低沸点溶剂可能会出现问题。注射泵没有任何流量和压力脉动，并在流量范围（从 1.0 µl/min 到 250 ml/min）内提供高度灵活性。根据所需的流速，使用不同体积的可互换注射器可以实现宽范围的流速。注射泵的主要缺点是玻璃注射泵不能在高压下运行。

另一种偶尔用于流动化学系统的泵是蠕动泵。 蠕动泵的主要优点是试剂/溶剂与泵送系统没有任何直接接触。 此外，它们可以泵送分散良好的浆液和气体，而注射器或 HPLC 泵并不总是能够做到这一点。 蠕动泵的主要缺点是它们可以运行的压力有限（<10 bar）和流速精度低（特别是在低流速下）。

反应器

反应器是反应物和反应在良好控制的条件下进行混合的地方(如反应温度、混合比、停留时间)。下面介绍三种主要类型的反应器。

盘管反应器是管式反应器，通常放置在玻璃歧管中，可实现快速混合和均匀的温度，整个反应体积中没有热点。 它们通常由 PTFE 等惰性材料制成，但如果需要更高的温度 (>150 °C)，也可以由不锈钢或哈氏合金制成。

玻璃芯片微反应器是放置在玻璃上的微结构装置，可实现出色的可见性和反应跟踪。 它们通常在微升级别，最高可达毫升。 这些反应器非常适合进行微尺度反应，并且它们还提供增强的混合效率。 在某些情况下，引入外部能量以诱导混合（主动微混合器）。

柱式反应器或固定床反应器由玻璃歧管内的柱组成。 柱式反应器用于通过使用催化剂、固载试剂或清除剂来进行固相化学。

压力调节器

压力调节器是任何流动化学系统的一个非常重要的部分，因为较高的压力使反应能够在高于溶剂沸点的温度下发生。 此外，当需要时，它有助于气体在反应混合物中的更高溶解度。 一种选择是有一个可调节的压力调节器，它允许用户准确地定义反应中所需的背压。 一种更简单、成本更低的装置是静态背压调节器 (BPR)，它是一种筒式装置，当流体挤压弹簧柱塞时，产生所需的背压。

采集装置

收集设备允许系统根据软件设置中定义的产品的实时纯度来启动和停止输出流的收集。 自动馏分收集器有助于过程的自动化和收集的选择性。 这通常是通过使用流动化学软件中的“分散建模工具”来实现的，该软件对反应器内发生的轴向分散进行建模。 这用于预测反应混合物流的稳态部分，从而确保收集到最佳质量的产品。 当自动馏分收集器集成在流动化学系统中时，这对样品收集特别有益。

可选组件

附加组件可用于增强过程的自动化，包括收集具有所需特性的产品或用于实时监控分析。

纯化模块可以是填充有清除剂或流动分离器的柱，其能够基于疏水膜进行液液萃取。 这可以通过应用完全自动化的过程来收集纯化的最终产品。

在线分析装置用于通过流路中的分析流通池实时监测合成过程。 分析基于光谱技术，如 FTIR、NIR、拉曼、UV-VIS。 最近 NMR 也应用于流动化学在线分析。

反应器配置

通常，选择反应器应满足反应机理、反应速率和生产能力提出的所有要求。 选择反应器时必须考虑的其他参数是反应热、传热系数和反应器尺寸。

间歇反应器

间歇式反应器在反应开始前将所有原料放入反应器中进行操作，一旦反应完成，产物就会被移除。 间歇反应器用途广泛，适用于所有类型的化学反应，包括精细化学品、聚合物、肽和纳米颗粒的合成。 间歇反应器的大小从小型实验室规模合成中的数百毫升到大型工业工厂中的 76,000 升不等 [Kayode Coker, 2001]。 玻璃和不锈钢是制造这种反应器最常用的材料。 图 6 展示了不同类型和尺寸的间歇反应器的示例。尽管它们很受欢迎，但间歇反应器的固有特性限制了可访问的化学空间，因此限制了化学策略的设计方式。 间歇式反应器的放大取决于工艺，并受混合效率和传热的限制。

图2.间歇反应器示例

批量合成的好处包括：

— 稳健、完善的流程

— 用途广泛且价格相对实惠。

— 简单的设计和相对容易的生产

— 与所有化学分支兼容

— 与化学品的大规模生产兼容

— 建立基于批号的产品可追溯性程序

— 广泛用于研究实验室和工业生产

批量合成的局限性包括：

— 影响热交换效率的低表面积体积比

— 由于混合效率差和/或热交换差（可能引发副反应并降低产品纯度）而存在潜在热点

— 处理有毒和有害材料时的安全问题

— 扩大规模是资源密集型和耗时的

— 占地面积大，特别适用于大规模生产

— 生产可变性

— 只能应用常规反应条件

半间歇反应器

半间歇式反应器结合了间歇式和连续搅拌釜式反应器的属性。 它本质上是一个间歇反应器，但在操作过程中具有连续的输入流。 换句话说，一些反应物在时间零点加入反应器，而其他反应物随着反应的进行逐渐和连续地加入。 当反应器满时，以间歇方式操作完成反应。 在加入全部试剂并且反应完成之前，不会从反应器中取出产物。 良好的温度控制和通过保持某些反应物的低浓度来最小化不需要的副反应（例如热失控反应）的能力是半间歇式反应器的主要优点。 当聚合速率由单体添加（进料）速率控制时，半间歇式反应器通常用于乳液聚合过程。

连续搅拌反应器

连续搅拌釜式反应器与间歇式反应器的不同之处在于，反应物连续加入反应器，反应产物也连续取出。 连续搅拌釜反应器 (CSTR) 可以单独使用，也可以作为一系列反应器的一部分使用（图3）。 它的特点是良好的混合和温度控制。 然而，缺点是单位体积反应器的反应物转化率较低，因此需要大型串联反应器来实现高转化率。 CSTR的应用包括均相液相反应和多相气液、液液、固液和气固液反应

图3. 连续搅拌釜反应器示例：(a) 单个连续搅拌釜反应器和 (b) 连续搅拌釜反应器系列

连续流反应器

连续流动反应器与连续搅拌釜式反应器的不同之处在于，将试剂连续进料到管式反应器中，而不是罐式反应器中。连续流动反应器的形状可以从管到具有不同内部尺寸的螺旋盘管（图4）。管式反应器通常用于在催化剂存在下的多相固-液或固-气反应。它们可以由一根长管组成，也可以由排列在管组中的几根较短的管组成。其他类型的连续流动反应器是内部容积高达几毫升的盘管反应器和内部容积通常小于一毫升的连续流动微反应器。连续流反应器为处理化学品提供了广泛的优势，包括快速混合、高效传热、减少占地面积、安全处理危险或不稳定材料和高放热反应，以及生产的均匀性。

图4.连续流动反应器⽰例：(a) 单管反应器，(b) 多管反应器，(c) 盘管反应器和 (d) 连续流动微反应器。