用于制造活性药物成分的连续流动化学和光化学（二）

活性药物成分 (API) 是药物产品中具有生物活性的任何物质。这意味着特定的分子实体能够对目标产生特定的生物学效应。这些成分需要满足非常严格的限制；化学和光学纯度被认为是最重要的。利用连续流动的反应流体流的连续流动合成方法可以很容易地与光化学相结合，光化学与光的化学效应一起工作。这些方法可以成为满足这些严格限制的有用工具。这两种方法都是在温和条件下制备具有高度结构复杂性的天然产物或活性药物成分及其前体的独特而强大的工具。

近年来，流动化学和光化学在有机合成中的应用呈爆炸式增长。流动化学允许在受控和温和的条件下连续合成目标化合物 [ 1、2 ]。连续流动条件下的合成已成为通过自动化和过程优化提高合成效率的使能技术 [ 3 ]。它可以轻松耦合各个反应步骤，而无需分离和纯化中间体 [ 4 , 5]. 流动模式下的多步合成序列依赖于多个反应器，这符合中间体不被分离而是直接转移到下一个流动反应器的巨大好处[6 ]。与间歇方法相比有几个优点，例如，更好的混合、效率、热传递和安全性 [ 1 ]。当反应速率高于混合速度时，转化率和选择性主要取决于混合质量。混合机制可以是分子规模的，或者可以施加外力 [ 7]. 由于高表面积体积比，可以有效地施加和移除热量，从而精确控制反应温度。小直径毛细管反应器在高压下的稳定性使得反应器能够在高压和高温下安全运行。在执行放热反应或通过高度不稳定或爆炸性中间体进行的反应时，这对于减少安全隐患非常有用 [ 8 ]。流动反应器是在狭窄通道中进行化学反应的装置 [ 2 ]。它们主要由耐化学腐蚀的毛细管或微通道以及泵或混合器等设备组成 [ 9]. 流量设备可以很容易地与其他技术相结合，从而提高效率。加入流动化学的典型使能技术是微波辐射、3D 打印、电化学、感应加热和光激活-光化学[ 10、11 ]。

使用光来加速化学反应是以更有效和可持续的方式获得新化学转化的最有前途的方法之一 [ 4 ]。光子被认为是一种绿色试剂，被吸收后不会留下任何残留物。光诱导活化提供了一种在环境友好条件下制备高活性实体的方法。通常可以通过使用光催化剂或光敏剂来支持这些激活 [ 12 ]。光催化剂可以是均相有机染料或过渡金属络合物，它们通常非常昂贵。可以应用各种形式的异质半导体[ 13]. 另一方面，成功的光反应需要适当的设备（发射光谱覆盖被照射化合物的吸收光谱的灯、电源、传热装置等）[14 ]。然而，发展光化学，尤其是在需要显着生产力的工业规模上，仍然是一个挑战 [ 15、16 ]。

虽然在制药行业的不同阶段使用流动化学的好处各不相同 [ 17 ]，但如果应用得当，它已成为一种影响很大的工具。流动化学已成为制药行业的流行工具 [ 18 ]。大多数公司都投资于这项技术，在许多情况下，整个制造厂都致力于这项技术 [ 5 ]。然而，最近的趋势是在药物发现环境中实施流动化学 [ 19、20 ]。

为了评估该领域的现状，我们回顾了学术界和工业界科学家进行的几种活性药物成分 (API) 的流动和光化学合成，并将它们与批量制备进行了比较。这应该让读者概述在容量、反应时间、安全性、热传递和其他方面与批量制备相比，在光或流动条件下合成的优势。

光化学

布洛芬/Ibuprofen

布洛芬是一种可以在连续流动条件下或光化学条件下制备的 API。根据 Baxendale 及其同事的程序 [ 62 ]，该化合物可以在连续流动光化学条件下轻松制备。合成（方案 18）基于氯代苯丙酮 ( 60), 使用市售的螺旋流系统进行反应。评估不同的反应条件，例如停留时间（7.5、10、15、20、30 和 40 分钟）、浓度（0.08、0.1 和 0.12 vol%）、反应器温度（20、30、55、65、70 和 75 ° C) 和 80 W 中压汞灯在测试功率设置（80%、90% 和 100%）（220-600 nm）时使用各种滤光片 (I-V) 达到不同的发射光谱。据确定，在 0.1% 的浓度下，在 65 °C 下进行 20 分钟的 80% 照射，可以以0.5 mL/min 的流速产生6的 76% 产率（生产率 2.52 mmol/h）[ 14 ].

方案18 布洛芬的光化学合成：1—异丁苯，59—2-氯丙酰氯，60—氯苯丙酮，61—过渡态，6—布洛芬。

金丝桃素/Hypericin

金丝桃素是一种天然存在的萘二蒽酮，存在于金丝桃属植物中，通常被称为圣约翰草 [ 63 ]。金丝桃素具有广泛的药理应用，其中已发现抗抑郁、抗病毒、抗炎和抗肿瘤活性[ 64,65,66 ]。

然而，直接从植物中大量获得纯净状态的金丝桃素需要高昂的商业成本。为了克服这一限制，已经提出了不同的合成路线[ 67、68、69、70 ]。Steglish 等人的第一次合成。[ 71 ] 使用由大黄素 ( 62 ) 用碱和氢醌处理 3 周进行还原偶联组成的程序，以获得光金丝桃素 ( 63 )，然后用阳光照射以获得金丝桃素，产率为 29%。

以下工作涉及 500 W 卤素灯（588 nm），在长时间照射（过夜）后，在批量设置中产生了61的 63% [ 72 ]。

后来的工作（方案 19）由61及其衍生物的合成组成，在光化学步骤中使用高功率（ 400-1000 W）和多频光源，描述了[ 70、73、74 ]. 使用发光二极管（LED；504 nm）作为光源可以显着提高61的产率。在 125 mL/s 的流速下，可以在 5.1 分钟的反应时间内以高达 98% 的收率获得产品（生产率：4.85 g/5 分钟）[ 75 ]。

图式19 利用LED光源合成金丝桃素：62-大黄素、63-光金丝桃素、64-金丝桃素。

新斯替宁碱/Neostenine

据报道Stemona alkaloids，如新斯替宁碱（neostenine）和新对叶百部碱（Neotuberostemonine），具有杀虫、驱虫和镇咳活性，可对抗柠檬酸引起的咳嗽和各种神经化学作用。

合成 neostenine 68的关键步骤是 [5+2] 光环加成，用于构建吡咯并 [1,2- a ]azepine 核心。该反应最初由 Booker-Milburn 小组使用 125 W 中压汞灯 (300 nm)在批次 [ 77 , 78 ] 中进行测试。这种特别敏感的反应可以在 100 mL 浸入式井间歇式光反应器中以 50 mg 的规模进行，产率从 40% 到 60%。当放大至 >100 mg 时，产率降至 20% 以下。因此，反应在流动条件下进行（Scheme 20) 在氟化乙烯丙烯 (FEP) 管中包裹在 Pyrex 浸没井周围。在 10 mL 体积的反应器中用 400 W Hg 灯以 11 mL/min 的流速照射溶液，允许分离 63% 并回收 20% 的起始材料 [ 79 ]。这使得能够在单次 9 小时运行中合成 1.3 g 的关键光加合物（生产率：144 mg/h）。需要超过 42 个单独的批次反应才能达到这个数量的材料。

Scheme 20. 新斯替宁碱光环加成合成：65—二呋喃中间体、66—吡咯中间体、67—呋喃吲哚中间体、68—新斯丁宁。

Goniofufurone

(+)-Goniofufurone是含有天然产物的苯乙烯内酯的一个例子，从Annonaceae植物家族的Goniothalamus树中分离出来[80]。这些植物的提取物被用作治疗水肿和风湿的传统药物。其衍生物对许多人类细胞系具有强大的抗增殖作用[81]。

Booker-Milburn 小组 [ 82 ]从对映体纯烯醇醚 ( 69 )开发了一种短且可扩展的 (+)-goniofufurone ( 73 ) 合成方法（方案 21），仅需五步。关键特征包括通过光化学 Paternò–Büchi 反应形成氧杂环丁烷环。用 400 W 中压汞灯 (365 nm) 照射分批浸入式井中的四氢呋喃 [3,2 - b ] 呋喃-3-乙酸酯 ( 70 )，得到所需氧杂环丁烷72的 2:1 不可分离混合物和结构区域异构体71. 尽管以 90% 的非常好的收率获得了产品；反应缓慢（24 小时运行，生产率 0.46 g/h）并且需要在高稀释度（0.03 M）下运行。这意味着在一个批次中有意义的放大是相当有限的。通过使用 400 W 中压灯的三层氟化乙烯丙烯 (FEP) 流动光反应器，克服了此步骤的批次限制。这允许在单次 83 小时运行（1 mL/min，70 分钟停留时间）中合成 >40 g 的中间体（93% 产率）。

Scheme 21. Total synthesis of (+)-goniofufurone: 69—D-isosorbide, 70—tetrahydrofuro[3,2-b]furan-3-ylacetate,71—2-phenylhexahydro-2H-furo[3,2-b]oxeto[3,2-d]furan-5-ylacetate, 72—2-phenylhexahydro-2H-furo[3,2-b]oxeto[3,2-d]furan-5-ylacetate isomer, 73—goniofufurone.

Ascaridol/驱蛔素

Ascaridol 是一种双环单萜，具有不寻常的桥接过氧化物官能团，具有驱虫 [ 83 ]、镇静和镇痛特性以及抗真菌作用 [ 84 ]。Ascaridol 在体外也显示出对不同肿瘤细胞的活性 [ 85 ]。

玫瑰红作为光敏剂用于蛔虫酚 ( 75 ) 的合成 [ 86 ]。合成可以在配备 20 W 550 nm 钨灯（流速：1 µL/min）的微芯片反应器中进行，用于将单线态氧添加到α-萜品烯 ( 74 )（方案 22). 小型化反应器的占地面积利用了小长度尺度和高表面积与体积比的优势。此外，由于微芯片的通道深约 50 μm，辐射可以轻松穿透整个反应环境。将这种微流反应与在 100 mL 容器中使用 500 W 钨灯辐射 4 小时的间歇式反应器进行比较表明，尽管微流反应提供了更高的产率（85% 对 67%），但流动反应器的生产率明显较低（1.5 毫克/小时对 175 毫克/小时）。这突出了转向微流光化学的一个常见问题：虽然产量可能会增加，但由于微芯片反应器的容量，生产率可能会显着降低。这可以通过使用多并行方法 [ 87 ] 来克服。

Scheme 22.ascaridol的合成：74 - L-萜品烯，75-杀螨醇。

氟维司群/Fulvestrant

使用LED光源( 405 nm)，20 °C 下的停留时间为 20 分钟（流速：1 mL/min）。以87%的良好收率获得产物。使用配备有 PtO 2催化剂筒的 H-Cube Pro 反应器，在与 Et 3 N混合的粗反应混合物中以连续方式进行下一脱卤步骤。酒精77完全转化为脱碘产品78, 在不到 1 分钟的停留时间（50 °C，20 巴）内观察到。分三步以 73% 的收率获得产物78 （生产率：7.6 g/h）。五氟-1-醇是氟维司群所需的侧链。

Scheme 23. Fulvestrant 侧链连续光化学制备：76-烯丙醇，77 -pentafluor-2-iodopentan-1-ol，78 -pentafluor-1-ol，79 - fulvestrant。

在氟维司群 ( 79 ) 的商业开发过程中，中间体 pentafluor-1-ol 78的供应和成本被认为是主要问题，这突出了对可扩展合成的需求，例如这种流动方法 [ 90 ]。

 (+)-Epigalcatin

Aryltetralin cyclolignans 是一类重要的产品，具有多种生物学特性，例如抗病毒、抗菌和抗肿瘤。

(+)-Epigalcatin 可以通过高度立体选择性的全合成从胡椒醛中分 11 步制备（方案 24）[ 92 ]。光化学步骤在由石英管制成的微反应器中进行，该微反应器多次折叠形成矩形反应器 (l = 3 m)。合成以 α-脯氨醇作为手性来源开始。在四个化学步骤之后，手头有产品80，测试光化学步骤。当分批进行时，使用中压汞灯 (365 nm) 照射含有三氟乙酸 (TFA) (0.01 mM) 添加剂的80甲醇溶液 1 小时。产品82在分批设置中进行时，仅获得 21% 的收率。在连续流动光化学条件下，在与分批程序相同的反应条件下，以 0.7 mL/min 的流速以 65% 的产率（生产率：417 mg/h）获得产物82 。合成的关键步骤——光环化——在连续流中显示出明显优于批量光化学合成的优势。

Scheme 24. (+)-Epigalcatin光催化制备：80 —1,2-双亚苄基琥珀酸酰胺酯，81 —环化产物—(3,4-二甲氧基苯基-六氢-1 H -[ 1 , 3 ]dioxolo[4', 5′:6,7]naphtho[2,3- f ]pyrrolo[2,1- c ][ 1 , 4 ]oxazocine-6,14-dione), 82 —分离产物—(methyl (5 R ,6 R )-5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(( S )-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-5,6-二氢萘并[2,3- d ][ 1 , 3 ]dioxole- 6-羧酸盐），83-epigalcatin。

蜡果杨梅酸 A/Myriceric Acid A

蜡果杨梅酸 A是一种非肽内皮素受体拮抗剂，被发现是一种有效的血管收缩剂，现在用于治疗肺动脉高压 [ 93 ]。这可以从杨梅Myrica cerifera [ 94 ] 中分离出来。

Ryu 等人[ 95 ] 报道了亚硝酸盐84光解的克级应用在生产关键中间体85的过程中加速流动，在生产杨蜡果杨梅酸 A 的过程中（方案 25). 该反应在单通道反应器中进行了优化，其中 Pyrex 玻璃或石灰钠玻璃由 300 W 高压汞灯 (365 nm) 照射，然后换成 15 W 黑灯 (352 nm)。该研究表明，将停留时间加倍（从 6 分钟到 12 分钟）可以切换灯并将流速从 2 mL/min 降低到 1 mL/min。光子效率的显着提高导致产量增加（71% 对 56%）。优化后，合成在串联连接的微反应器（总长 1 m）中进行，具有 8 个 20 W 黑光灯。连续操作 20 小时后，获得 3.1 g 所需产物（60% 收率；生产率：155 mg/h）。

Scheme 25. 蜡果杨梅酸A中间体的合成：84 -heptamethyl-3,16-dioxooctadecahydro-(epoxymethano)picen-13-yl nitrite，85-蜡果杨梅酸A中间体。

在后续论文 [ 96 ] 中，还研究了 1.7 W UV-LED (365 nm) 的使用，采用 48 个 LED 阵列的自动光微反应器系统产生了 5.3 g（70%；生产率：132 mg） /h) 在相同条件下 40 小时内的产物-流速 1 mL/min（停留时间 12 分钟）[ 79 ]。

青蒿素/Artemisinin

青蒿素及其衍生物是最重要的抗疟疾药物之一，疟疾是由寄生性疟原虫感染引起的。临床实践表明，与其他抗疟药不同，青蒿素在寄生虫生命周期的所有阶段都具有活性 [ 97 ]。尽管这些药物对正常细胞几乎无毒，但几项研究已证实它们具有强大的抗肿瘤活性 [ 98 ]。

青蒿素的全合成过于费力，无法供应对成本高度敏感的市场。Seeberger 和 Lévesque [ 99 ] 报道了一种创新且实用的合成方法（方案 26），采用双氢青蒿酸的连续流动工艺，86 [ 100 ]。连续流动系统是在内部制造的，FEP 管缠绕在 Schenk 光化学反应器上，该反应器包含一个冷却至 25 °C 的 450 W 中压汞灯。首先，二氢青蒿酸 ( 86 ) 的四卟啉 (TPP) 敏化流动光氧化（流量 2.5 mL/min ）产生氢过氧化物87产率为 75%，流速为 1.5 mmol/min。光氧化步骤之后是酸催化的 Hock 裂解和三重态氧氧化（在相同条件下连续流动），最后是一系列自发缩合得到青蒿素（88），总产率为 45% [ 87 ] .

Scheme 26. 青蒿素的连续流动合成：86-二氢青蒿酸，87-氢过氧-4,7-二甲基-八氢萘-1-基丙酸，88-青蒿素。

这一工艺的工业适用性在 2014 年得到证明，当时赛诺菲开始开发这种新的青蒿素半合成途径。在 Garessio（意大利）的生产基地，目前青蒿素的年产量达到 50-60 吨，接近全球年需求量的三分之一 [ 79 , 101 ]。

维生素D3/Vitamin D3

维生素 D3，也称为胆钙化醇，是一种脂溶性维生素，可帮助身体吸收钙和磷，从而构建和保持强壮的骨骼。当皮肤暴露在阳光下时，身体也会制造维生素 D [ 102 ]。

维生素 D3 的合成是为数不多的产率低于 20% 的工业光化学过程之一。Takahashi 及其同事 [ 103 ] 最近诱导了维生素原 D3 89的连续流动异构化（方案 27），产生了前维生素 D3 ( 90 ) 及其处于平衡状态的异构体 [ 104 ]。光化学转化为前维生素 D3 是由波长为 360 nm 的 400 W 高压汞灯引起的。因此，前维生素 D3 在光流热微反应器 (l = 500 mm) 中在 100 °C 下被光热转化为最终产品维生素 D3，以获得维生素 D3 ( 91) 在两阶段连续流合成（流速：66 µL/min）后总产量为 32%（未说明生产率）。作者预计，在热异构化过程中用带滤光片的相同光源照射反应混合物以获得λ > 360 nm 可以提高产率，因为副产物的光异构化将转移到产生更多的前维生素 D3 ( 89 ) [ 79 ] .

Scheme 27. 维生素D3的连续流动合成：89-维生素D3原，90-维生素D3前体，91-维生素D3。

瑞舒伐他汀/Rosuvastatin

瑞舒伐他汀是治疗高胆固醇血症的畅销药物 [ 105 ]。

分批程序显示完全转化，但处理区域异构体和多溴化副产物的形成。为了更好地控制溴化速率并防止多溴化副产物的形成，设想了光流过程 [ 106 ]。将氟化乙烯-丙烯 (FEP) 毛细管缠绕在石英冷却套周围，并用 150 W 中压汞灯 (>300 nm) 和N-溴代丁二酰亚胺 (NBS)照射起始材料92（方案 28 ）。停留时间为 5 分钟（流速：3.6 mL/min），反应可以完成并提供 58.3 mmol/h 的产物（93), 比批处理方法高出近四倍。与批处理程序相比，没有观察到过度溴化和较低的总体杂质水平 [ 79 ]。中间体93在接下来的步骤中转化为瑞舒伐他汀 ( 94 )。

方案28. 用于生产瑞舒伐他汀的中间体的流动光溴化：92-5-甲基取代嘧啶、93-5-甲基溴化嘧啶、94-瑞舒伐他汀。

乙内酰脲/Hydantoin

乙内酰脲衍生物具有重要的生化和药理学特性，例如，作为抗炎剂 [ 107 ]。

考虑到这种杂环的相关性，它可以根据绿色化学的原则在连续流动技术中制备，用 O 2和 CO 2源进行双相气/液反应，并具有高原子经济性轻如无痕试剂和环保溶剂。Gilmore等人构建了乙内酰脲杂环 ( 97 )，具有光氧化和羧化重排的两步连续流动序列 ( Scheme 29). 第一步是在由两层玻璃板包裹的 FEP 管（内径：0.76 毫米）组成的光反应器中进行光催化。12 W 蓝色 LED (420 nm) 模块安装在光反应器上方 2 cm 处。在 24 分钟的总停留时间（流速：1 mL/min）后，以良好的收率（52-84%；生产率 3-7.3 g/h）获得了不同的苄基和脂肪族未保护的乙内酰脲 [ 14 ]。

图式29. 两步连续流乙内酰脲合成：95-胺，96-氨基腈，97-乙内酰脲。

恶唑烷酮/Oxazolidinone

恶唑烷酮是一类非常重要的羰基化杂环化合物，广泛用作抗生素 [ 109 , 110 ]。各种恶唑烷酮被用作治疗由对其他抗生素具有耐药性的革兰氏阳性细菌引起的感染。重要的例子包括利奈唑胺和泰地唑胺。

据报道，通过 N-Boc 氮丙啶 [ 111 ] 的扩环和β-氯胺 [ 112 ] 的环化，可以制备恶唑烷酮作为 API 前体。两条路线都使用 1,2-氨基醇作为起始原料。2006 年，Crich 和 Banerjee [ 113 ] 描述了一种从广泛使用的 L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐98合成恶唑烷酮的光化学分批法（方案 30 ） 。在 Boc 双重保护后，双重保护的苯丙氨酸99在四氯甲烷 (CCl 4 )中回流期间用 250 W 氪灯照射，得到恶唑烷酮 ( 101 ) 作为 5 的混合物R和 5 S非对映异构体的比例为 6:1，产率为 70%。

Scheme 30. 恶唑烷酮的间歇合成：98 -L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、99-双(叔丁氧基羰基) -L-苯丙氨酸甲酯、100-溴代苯丙酸酯、101-恶唑烷酮。

2018 年，Kappe 小组 [ 114 ] 在流动光化学条件下优化了恶唑烷酮合成程序（方案 31）。优化了以下反应条件：停留时间、温度、N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS) 当量、浓度、波长和辐射功率。这导致了一个可扩展的连续程序，它在 10 分钟的停留时间和 75% 的产率（流量：0.2 mL/min）内完成了光化学步骤，利用市售的光化学流动反应器（Vapourtec UV-150）和 60 W LED（λ 365 纳米）。该程序在商业系统（Corning®Lab Flow 光反应器），它由一个玻璃芯片（2.7 mL 体积）组成，周围环绕着位于芯片两侧的两个 LED 面板。当以 0.8 mL/min 的流速（停留时间：3.46 分钟）使用 395 nm LED 时，获得了最有利的结果，提供了 94% 的总分离产率和 90 mmol/h 的生产率。

Scheme 31. 流动条件下恶唑烷酮的合成：99-甲基双(叔丁氧基羰基) -L-苯丙氨酸酯、100-溴代苯丙酸酯、101-恶唑烷酮。

CDK9抑制剂/CDK9 Inhibitor

细胞周期依赖性激酶 9 (CDK9) 对于 RNA 聚合酶转录起始、延伸和终止在几个关键生物过程中至关重要，包括发育、分化和细胞命运反应 [ 115 ]。下一段中讨论的化合物在纳摩尔浓度下抑制细胞周期素依赖性激酶 9，使其成为潜在抗癌药物的有效 API [ 116 ]。

2022 年，Benaglie 等人报道了在高度对映选择性流入方案下合成 CDK9 抑制剂（方案 32 ）[ 117 ]。在找出性能最佳的 LED 后，自制、定制设计的光反应器在批处理条件下进行了基准测试，以便稍后与连续流工艺进行比较。在批量条件下运行一些成功的测试后，该方法被纳入连续流程，最终实现了完全连续、完全伸缩的过程来合成复杂的 API。最终过程包括四个阶段：连续流动下的不对称光苄化、在线连续后处理、中和和最终的氧化酰亚胺化。吡啶-4yl甲醇( 102) 和丙醛 ( 103 ) 在包裹在 LED 光源 (395 nm) 上的 PFA 管（l = 1.9 m；内径：0.02 英寸；流速：5.13 μL/min）中进行，该 LED 光源密封在 Pyrex 玻璃管内. 随后在稀 HCl 存在下用 DCM 萃取。下一步是用二异丙基乙胺流动中和至 pH 7。此步骤的输出连接到连续搅拌釜反应器 (CSTR)，其中包含装有 CuI 的滤纸袋。CSTR 通向胺105的入口。CSTR 输出用 EtOAc 与 Na 2 SO 3的混合物进行后处理。在制备型 TLC 后，最终产品的总收率为 23%，ee为 95%。

Scheme 32. CDK9抑制剂的连续流动合成：102 -pyridin-4-ylmethanol, 103 -propionaldehyde, 104 -( R )-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propanal, 105 -4-(4 -fluoro-2-methoxyphenyl)pyridin-2-amine, 106 -CDK9 抑制剂。

NA——文献中没有。

表 2. API 的光化学制备汇总表。

布洛芬合成的流量和光化学方法比较

总之，比较了高容量药物布洛芬的连续流合成和流光化学方法。出于比较原因，选择了最新的流动方法（Jamison，2015；参见方案 2）以及流动光化学过程（Baxendale，2013；参见方案 18）。

在这个比较中（表 3)，布洛芬合成的流动方法在每小时产量（8.09 对 0.52 g/h）、材料的总产率（83 对 76%）、合成的总停留时间（3 对 20分钟）和成本（2822 与 5917 美元/公斤）。这些计算的价格仅包括试剂和溶剂的成本，基于每个程序所需的当量和体积。未考虑运营和购置成本。光化学方法的两倍价格主要是由昂贵的氯丙酰氯（1030 美元/公斤）造成的。计算的所有价格均来自商业供应商 Sigma Aldrich。这并不意味着流动方法在所有情况下都必须更好，但对于布洛芬合成而言确实如此。

* 计算价格来自商业供应商 Sigma Aldrich。

表 3. 布洛芬合成的流动和光化学方法比较。

结论

已经证明了流动和光化学合成的许多优点。流式合成有助于克服在批量合成中进行类似合成所带来的限制。这些限制可以是，例如，通过避免危险中间体的积累和分离来最大限度地减少安全隐患。流动技术可以克服纯度问题和其他问题。虽然这种方法非常有用且很有前途，但实施起来并不简单，需要根据具体情况进行具体调整。

流动方法可以很容易地与光化学相结合，这意味着在存在或不存在光催化剂的情况下利用反应混合物的辐照。可以通过低压、中压或高压灯进行照射；而现在，更多的是 LED 光源，它显示出高单色性和高强度的光源。

考虑到纯度、产量和反应持续时间，这两种方法都显示出优于分批程序的优势。

光化学最近引起了研究人员的极大关注。第一个原因是使用连续流动反应器，它在处理这种光化学反应时提供了很大程度的操作灵活性。第二个原因是反应可以以高度选择性和温和的方式进行（室温、可见光和避免有毒化学品）。在这种情况下，流动和光化学的结合是近年来成功采用的一种优秀方法。本文表达的观点仅为作者的观点，不代表与作者有关联的任何公司、雇主或组织的观点。

Continuous-Flow Chemistry and Photochemistry for Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients （2022）

https://doi.org/10.3390/molecules27238536