ICH协调Q13指南：药物生产的未来取决于连续流动

人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）制定了ICH指南，以确保以安全有效的方式开发高质量的药物。ICH Q13指南出台，透露监管机构对连续生产的强烈支持。

最近通过的ICH Q13指南描述了实施连续生产(CM)过程的监管考虑因素和科学方法，以及制药行业中连续生产(CM)的操作和生命周期管理的考虑因素。该信息适用于新药的CM和现有产品批量生产向CM的转换。

本指南是一份出色的报告，总结了连续流动的基本概念，并将其与它们对生产设施产品质量的影响联系起来（从监管角度来看）。结合附件中提供的示例，ICH指南阐明了制药行业采用CM工艺的监管框架。

任何制造过程都需要一个强大的控制策略，以确保一致的过程性能和产品质量，并确定参数何时漂移以及应采取哪些措施。

连续生产可改善反应控制、一致的产品质量和无缝的实时分析，避免批次之间的质量差异。

控制策略可能是确保过程安全的最重要部分;对于 CM 过程，它考虑以下参数：

· 停留时间分布、混合和分散 – 它们决定了达到稳定状态所需的时间，这是确保过程稳定和产品质量一致（在启动和关闭期间很重要）的关键。

· 实时分析 – 及时监控温度、压力甚至高级分析（如紫外、红外、拉曼甚至 HPLC 或 NMR）的关键

· 如何增加生产“批次”尺寸——这是一个艰巨的批量挑战，因为它涉及改变反应器尺寸，改变反应器的混合和加热特性。在连续流中，有以下几种选择：

a.使用现有流程运行更长时间

b.线性放大：通过保持恒定的关键反应参数，如混合、停留时间和温度，可以通过增加反应器体积和流速来提高产量

c.横向扩展，并行运行多个反应器

1、连续生产现状与监管限制

几十年来，制药公司大多依靠批次生产（Batch Production）的方式制造他们的产品。 在批次生产中，“批次”是指通过多步过程生产特定数量的药物，反应物驻留在特定的反应釜中，并转化为目标产物或者中间物。虽然批次生产是最传统和经典的制造方法，但步骤之间的转移可能缓慢且效率低下。考虑到可持续生产的需求与成本压力，制造商已开始将连续制造技术应用于药品生产过程。如果生产涉及多个离散阶段（和生产设施）的顺序加工和材料测试，那么连续生产将整个制造过程组合成一个单一的、完全集成的流程。

虽然连续生产的实际应用依然有限，但 FDA 以及其它监管机构已经明显表达了他们支持连续生产的态度。连续生产似乎有望在未来几年发挥重要作用，因为在过去五年中，连续生产设施的数量翻了两番。连续生产是一种生产系统，其中被处理的材料连续运动。与批次生产不同，在连续工艺的情况下，原材料被连续送入反应体系，并连续收获产品，从设备中排出。所有材料连续流过生产系统，消除了不同工艺步骤之间的保持时间（hold time）。随着生产的进程，连续工艺逐渐进入稳定状态，在此期间过程参数可以保持稳定状态。

监管指南的滞后是阻碍连续生产大行其道的一个重要因素。出于对于不同监管机构之间在连续生产政策上的不协调，以及对于可能不得不陷入post-approval 变更的担忧，加上对监管延迟对于产品上市进程阻碍的担忧，制造商对连续生产工艺的开发和利用的热情明显打了折扣。

2、ICH Q13出台

近日，国际协调委员会 (ICH) 通过了原料药和成品药连续生产的 Q13 指南。该指南扩展了 FDA 药物评估和研究中心 (CDER) 2019 年 2 月起草的指南草案《连续生产的质量考虑因素》（Quality Considerations for Continuous Manufacturing），并且包括了治疗性蛋白质（注：FDA 指南的草案不适用于生物制药和 API）。这个新的 ICH 指南提供了一个整体且系统的方法，并提供了如何实施和归档连续生产流程的具体示例。它还表明全球对连续生产的憧憬，以及表达了对欧洲药品管理局和 FDA等监管机构同步标准的希望。

新的 ICH Q13 指南希望通过连续生产实现简化制造过程的优势。比如减少纯化步骤、减少循环时间、降低杂质产生等。该指南还对连续生产的工艺验证提出了更清晰的路线。

该指南指出，连续生产工艺的潜在优势包含但不限于以下内容：

改进的工艺控制可为患者带来利益，包括产品质量的调高和避免供应混乱。

由于可在连续生产中使用更小的设备，且制造过程更简单，因此生产成本可以得到降低。

轻松放大（scaling）生产过程，以最少的调整和监管付出实现更大的生产规模。

缩短审批时间和整体上市时间。

可实现连续的工艺验证方法，减少工艺验证的复杂性和文书负担。

3、ICH Q13指南：如何实施连续生产

ICH Q13的主体分为五个部分：1. 指南介绍；2. 连续生产概念；3. 科学途径（包括控制策略、生产产产出变化、连续工艺验证）；4. 监管考虑，5：示例。

3.1 连续生产之定义

对于连续生产的定义，ICH Q13指南列举了几种可被视为连续生产的模式：

一些单元操作以批次生产的模式运行，而其他单元操作集成并以连续模式运行

原料药或成品药生产过程的所有单元操作被集成并以连续模式运行

原料药和制剂的单元操作，跨越原料药和制剂之间的边界被集成以形成单一的连续过程，也就是说，原料药通过集成单元操作连续产生，并被连续加工成制剂

3.2 连续生产批次规模定义

ICH Q7 对批次的定义适用于上述所有模式的连续生产，包括原料药和成药品。基于此定义，连续生产的批次大小可以根据以下之一的方式定义：

输出材料的数量

输入材料的数量

在定义运行时间下的质量流量

以上定义并不排除其它合理的批次大小的定义。例如，可以通过定义最小和最大运行时间来建立批量大小范围。

3.3 连续生产控制策略 (Control Strategy)

指南列举了以下方式制定控制策略：

受控状态（state of control）

受控状态 (state of control) 是提供持续工艺性能和产品质量保证的先决条件。受控状态的条件可能会有所不同，具体取决于连续生产的模式和具体的工艺步骤。例如，当一组参数（比如工艺参数和质量属性）的变化被控制在预先指定的范围内，可以证明连续生产过程的受控状态，但工艺不一定处于稳定状态。

工艺动力学（process dynamics）

工艺动力学知识对于维持连续生产中的受控状态很重要。具体而言，了解瞬间事件（transient events）的影响，有助于识别材料（中间品和产物）质量风险，并制定适当的控制策略。连续生产操作期间发生的瞬态事件可能是计划内的（例如过程启动、关闭和暂停）或计划外的（例如干扰），并且可以通过时间、过程参数和质量属性值来描述。

实践者应表征工艺动力学，以了解瞬态事件如何影响输出材料质量。 这种表征可以通过确定诸如停留时间分布 (RTD，residence time distribution) 等特性来完成。工艺动力学或 RTD 的变化可能会影响工艺特性，例如原料药生产中的转化率，产量和杂质形成。

材料表征和控制（material characterisation and Control）

材料属性会影响连续生产操作和性能的各个方面，例如材料进料、工艺动态和输出材料质量。了解材料属性及其可变性对工艺性能和产品质量的影响，对于控制策略的开发很重要。

设备设计与系统集成 (equipment design and system integration)

设备的设计及其集成，会影响工艺动力学、物料传输和转化、输出物料质量等众多方面。在开发连续生产工艺及其控制策略时，重要的是还要考虑集成系统的特性，以及可能影响工艺性能的单个设备。需要考虑的因素包括系统保持集成流、管理连续生产操作中的潜在中断，以及完成生产内容的能力。此外，为了集成，还应评估传输步骤，包括停留时间分布RTD。

工艺监控（process monitoring and control）

工艺监控旨在维持生产过程中的受控状态，并允许实时评估系统性能。常规批次生产工艺监测和控制的常用方法，包括目标设定值（target setpoints）和控制范围（control range）的建立、设计空间 (design space) 和质量规格（specification），这一切都仍然适用于连续生产。

过程分析技术 (PAT，Process analytical technology) (ICH Q8) 非常适合连续生产。例如检测蛋白质浓度的在线 UV  flow cells、用于评估混合均匀性或水含量的在线近红外光谱 (NIR)，以及用于监测化学反应转化的在线 HPLC。使用 PAT 可以实时检测干扰。因此连续生产很容易实现主动控制（例如前馈或反馈过程控制）的自动化控制。ICH Q8 和 ICH Q11 中描述的控制策略原则适用于连续生产过程。

材料的可追溯性和转移（material traceability and diversion）

连续生产的特殊性决定了，它可能会在某个连续生产的阶段，例如在系统启动和关闭期间，或者当干扰没有得到适当管理和缓解时，生产出不合格材料。在生产过程中从产品流中检测和转移潜在不合格材料的能力是衡量连续生产的一个重要特征，在制定控制策略时应予以考虑。

工艺建模（process models）

工艺模型可用于开发连续生产工艺，或作为商业生产控制策略的一部分，包括转移策略。工艺模型也可用于实时预测质量属性，从而能够及时调整工艺以保持受控状态。在开发过程中，工艺模型可以通过关联输入和输出来支持设计空间的建立（这一点与DOE建模理念一致）。工艺模型可以增强工艺理解，并减少实验研究的数量。

4、监管考虑

指南中的监管注意事项描述了应评估并包含在监管文件中的特定领域：

制造和工艺控制的描述

控制策略

批次描述和批次大小

工艺模型

原料药和药物产品的稳定性

监管注意事项部分还包含一个有用的表格，描述了应在通用技术文件 (CTD，common technical document) 提交部分中的信息和数据。此外，指南的这一部分进一步讨论了 RTD 和转移控制，以及如何将这些概念纳入监管文件。

5、示例

该指南的最后部分提供了如何开发和实施连续生产工艺的示例。这些连续生产的例子包括：

小分子API

片剂成品药

蛋白质API

整合原料药和药物产品 (图1)

图1. 集成原料药和药品连续生产系统的示例（图片来源ICH Q13）

6、总结

ICH Q13的出台强烈显示了监管部门对于连续生产技术的支持态度，它进一步加强了对连续生产的指导，可以帮助制药商更好地理解连续生产的途径。这可能有助于制药公司接受 FDA 和其他机构的鼓励，从而增加投入而实现连续生产的切实应用。

然而要实施连续生产所必需的控制，无疑需要对工艺有非常深入的认识和理解。无论从人力还是财力投入的角度，全面铺开连续生产的实践恐怕仍然需要一定的时间。希望 Q13 指南和 FDA 的鼓励将引导一些公司把连续生产的开发列入日程。公司的第一个连续生产工艺可能会花费更长的时间和更多的成本，但从长远来看，连续生产工艺的开发和利用，无疑将使这些实践者受益良多。从这个角度看，ICH Q13 指南一定将加速连续生产的实施。

关键字： 连续生产 （CM）、药物开发、质量质量设计、控制策略、工艺模型、GMP、生命周期管理

ICH guideline Q13 on continuous manufacturing of drug substances and drug products - Scientific guideline

ICH guideline Q13 on continuous manufacturing of drug substances and drug products - Scientific guideline | European Medicines Agency (europa.eu)