用于制造活性药物成分的连续流动化学和光化学（一）

活性药物成分 (API) 是药物产品中具有生物活性的任何物质。这意味着特定的分子实体能够对目标产生特定的生物学效应。这些成分需要满足非常严格的限制；化学和光学纯度被认为是最重要的。利用连续流动的反应流体流的连续流动合成方法可以很容易地与光化学相结合，光化学与光的化学效应一起工作。这些方法可以成为满足这些严格限制的有用工具。这两种方法都是在温和条件下制备具有高度结构复杂性的天然产物或活性药物成分及其前体的独特而强大的工具。

近年来，流动化学和光化学在有机合成中的应用呈爆炸式增长。流动化学允许在受控和温和的条件下连续合成目标化合物 [ 1、2 ]。连续流动条件下的合成已成为通过自动化和过程优化提高合成效率的使能技术 [ 3 ]。它可以轻松耦合各个反应步骤，而无需分离和纯化中间体 [ 4 , 5]. 流动模式下的多步合成序列依赖于多个反应器，这符合中间体不被分离而是直接转移到下一个流动反应器的巨大好处[6 ]。与间歇方法相比有几个优点，例如，更好的混合、效率、热传递和安全性 [ 1 ]。当反应速率高于混合速度时，转化率和选择性主要取决于混合质量。混合机制可以是分子规模的，或者可以施加外力 [ 7]. 由于高表面积体积比，可以有效地施加和移除热量，从而精确控制反应温度。小直径毛细管反应器在高压下的稳定性使得反应器能够在高压和高温下安全运行。在执行放热反应或通过高度不稳定或爆炸性中间体进行的反应时，这对于减少安全隐患非常有用 [ 8 ]。流动反应器是在狭窄通道中进行化学反应的装置 [ 2 ]。它们主要由耐化学腐蚀的毛细管或微通道以及泵或混合器等设备组成 [ 9]. 流量设备可以很容易地与其他技术相结合，从而提高效率。加入流动化学的典型使能技术是微波辐射、3D 打印、电化学、感应加热和光激活-光化学[ 10、11 ]。

使用光来加速化学反应是以更有效和可持续的方式获得新化学转化的最有前途的方法之一 [ 4 ]。光子被认为是一种绿色试剂，被吸收后不会留下任何残留物。光诱导活化提供了一种在环境友好条件下制备高活性实体的方法。通常可以通过使用光催化剂或光敏剂来支持这些激活 [ 12 ]。光催化剂可以是均相有机染料或过渡金属络合物，它们通常非常昂贵。可以应用各种形式的异质半导体[ 13]. 另一方面，成功的光反应需要适当的设备（发射光谱覆盖被照射化合物的吸收光谱的灯、电源、传热装置等）[14 ]。然而，发展光化学，尤其是在需要显着生产力的工业规模上，仍然是一个挑战 [ 15、16 ]。

虽然在制药行业的不同阶段使用流动化学的好处各不相同 [ 17 ]，但如果应用得当，它已成为一种影响很大的工具。流动化学已成为制药行业的流行工具 [ 18 ]。大多数公司都投资于这项技术，在许多情况下，整个制造厂都致力于这项技术 [ 5 ]。然而，最近的趋势是在药物发现环境中实施流动化学 [ 19、20 ]。

为了评估该领域的现状，我们回顾了学术界和工业界科学家进行的几种活性药物成分 (API) 的流动和光化学合成，并将它们与批量制备进行了比较。这应该让读者概述在容量、反应时间、安全性、热传递和其他方面与批量制备相比，在光或流动条件下合成的优势。

连续流动化学

布洛芬/Ibuprofen

布洛芬（异丁基苯基丙酸）是一种非甾体抗炎药，广泛用于缓解疼痛、发烧和炎症。在连续流操作确保的几个好处中，有可能加快化学过程以实现高吞吐量。

2009 年，McQuade 的小组报道了这种大批量药物的流动合成 [ 21 ]：使用微反应器技术合成布洛芬的三步法（图 1 ）。通过酸化进行后处理，并用乙醚和水反复洗涤，然后用活性炭处理；最后，手动重结晶得到纯 (99%) 布洛芬，总体而言，这项开创性工作仅需10分钟的停留时间即可合成布洛芬，产率为 51%；因此，生产率为9毫克/分钟 [ 15 ]。

图1.布洛芬流程合成：1-异丁基苯，2-丙酸，3-三氟甲磺酸，4-1- (4-异丁基苯基)丙-1-酮，3-2- (4-异丁基苯基)丙酸甲酯，6-布洛芬。

Jamison 和 Snead [ 16 ]扩展了先前报告的程序，讨论了连续流合成。仅用 3 分钟，API 布洛芬6就从非常简单的结构单元和廉价试剂开始制备，总收率为 83%（三个成键步骤、一个后处理和一个在线提取）（方案 2 ）。每种试剂以不同的流速进入，即使在苛刻的反应条件下使用高反应性化学物质，流动方法也保证了高度的安全性。布洛芬 ( 6) 可以在流动条件下生产数小时，产量为 8.1 g/h [ 22 ]。

图2.Jamison (2015) [ 16 ] 三分钟布洛芬合成方案：1-异丁基苯，4-1- (4-异丁基苯基)丙-1-酮，5-2- (4-异丁基苯基)丙酸甲酯, 6 – 布洛芬（钠盐），7 – 丙酰氯。

华法林/Warfarin

华法林是一种有效的抗血栓香豆素剂。它影响四种凝血蛋白，这些凝血蛋白依次起作用以产生凝血酶。香豆素疗法会降低这些蛋白质的生物活性，从而降低血液凝结的速度。

Porta 等人证明了( S )-华法林的连续合成。(2015) [ 11 ] 在二氧六环中以三氟乙酸为助催化剂，金鸡纳胺9(10 mol%)催化4-羟基香豆素8与苯甲酰丙酮10的亲核加成反应( 图 3). 这是适用于流动微反应器的最直接的方法。为了优化条件，使用聚醚醚酮 (PEEK) 微反应器（内径：0.58 毫米；l = 189 厘米）盘绕成束并浸入预热油浴中。

图3.( S )-华法林 的对映选择性连续流动合成：8-4-羟基-香豆素，9-金鸡纳衍生的伯胺催化剂，10-苯并丙酮，11-华法林。

阿托品/Atropine

阿托品是一种天然存在于颠茄植物中的药物。阿托品可以通过注射、滴眼液或口服形式给药，通过抑制神经反应来放松肌肉。

1879 年 Landenburg 首次报道了阿托品的全合成[ 25 ]。然而，目前阿托品的工业制造过程仍主要依赖草药提取[ 26 ]。

阿托品的首次流动形成最初发表于 2015 年 [ 27 ]（方案 4），提供的目标化合物纯度 >98%，两步总收率仅为 8%（生产率 48 mg/h）。使用由 PFA 管（内径：0.03 英寸）执行的市售流动系统开发合成。第一步是在 100 °C 的 DMF 中，托品12与苯乙酰氯13在 1.4 mL 反应器中以 180 μL/min 的流速和停留时间t R = 7.6 min 进行反应。第二步包括甲醛14混合物的反应用 NaOH 水溶液和上一步的中间体在室温下，在 1.8 mL 体积的循环中以 52.8 μL/min 的速率停留时间t R = 7.6 分钟。制备完成后，接下来是将杂质与所需产物进行连续的在线液-液分离。

图4阿托品的首流形成：12-托品、13-苯乙酰氯、14-甲醛、15-阿托品。

2017 年，Bédard 等人展示了阿托品的连续流动合成。[ 28 ]，它由两个流动反应组成（方案 5）。第一个是托品12（在二甲基甲酰胺中）和纯苯乙酰氯13在 100 °C 下的酯化（停留时间 3.5 分钟，总流速：87.5 µL/分钟），形成托品酯的盐酸盐，以游离形式释放通过加入氢氧化钠。在第二阶段中，甲醛 ( 14 ) 的醛醇加成在 100 °C 下（t R = 24 分钟，总流速：209 µL/min）形成阿托品 ( 15 )。获得阿托品15的两步序列得到改进，在最佳条件下获得了 22% 的产率（生产率：996 mg/h）[ 29 ]。流动系统由内径为 0.03 英寸的 PFA 管组成。第一个流动系统 (2015) 包含三种不同的在线液液分离，而修改后的系统仅包含一个分离 [ 11 ]。

图5 阿托品流程合成：12-托品、13-苯乙酰氯、14-甲醛、15-阿托品。

氯胺酮/Ketamine

氯胺酮最初用作麻醉剂的成分，但强烈的解离副作用导致其逐渐从人类药典中撤出。后来发现了其独特的抗抑郁活性（甚至对多重耐药的严重抑郁症）[ 30 ]。

Parke-Davis and Company [ 31 ] 于 1956 年报道了氯胺酮 ( 20 )的首次批量合成（10 g 规模）（方案 6）。合成从邻氯苯甲腈16 开始，在用格氏试剂17处理后得到酮18。随后的溴化，接着是亚胺形成和溴化物水解，得到亚胺19。亚胺19的加热导致氯胺酮 ( 20 ) 的形成。来源没有指出百分比产量 [ 32 ]。

 图6. Parke–Davis and Company 1956年合成的氯胺酮：16-邻氯苯甲腈、17-环戊基溴化镁、18- (2-氯苯基)(环戊基)甲酮、19- (2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基环戊烷-1- ol, 20 —氯胺酮。

Monbaliu等人最近报道了 [ 33 ] 一种新颖的连续流动程序，用于高效和可持续地制备20（方案 7）。该策略在连续流动条件下具有两个步骤，羟基化（步骤 1-停留时间：5 分钟，流速 0.25 mL/min）和亚胺化（步骤 2-停留时间 ( t R ) 2 分钟，总流速 0.43 mL / min最小值；99% 的转化率；97% 的选择性）。依靠蒙脱石 K10 填充床柱作为多相催化剂的最终热解导致20具有良好的定量转化率（70%；生产率未说明）和出色的选择性（93%）[ 34]. 每个步骤都可以独立运行，也可以链接为单个反应器网络。

图7. 氯胺酮的流程合成

伊马替尼/Imatinib

伊马替尼是一种有效的选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤 [ 35 ]。

伊马替尼是一种有效的选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤 [ 35 ]。

Ley等报道了 [ 36 ] 伊马替尼28的合成，并描述了使用在线纯化策略的多步流程（方案 8）。所有步骤都在管状流动回路或装有试剂或药筒的药筒中进行，以获得干净的产品。该系统包含一个关键的在线溶剂开关，允许将反应溶剂作为连续过程的一部分进行更改，以限制人工操作的数量。合成由苯甲酰氯22和甲基苯胺23之间的反应组成，其中它们的产物24在与甲基哌嗪25反应后并通过各种改性树脂，在 150 °C 的流动反应器中停留 30 分钟后，最终转移到28 。毕竟，在试剂流量为 0.1 或 0.4 mL/min 时，总收率为 32%，纯度为 95%。

Scheme 8. Ley 及其同事的伊马替尼流程合成

最近，Jamison等人通过在没有溶剂转换的情况下进行伊马替尼28的单流合成，更进一步 [ 37 ] （方案 9）。API 本身和几种类似物是在三个化学转化中制备的，它们在流程中分别进行了优化，并在最终的单一设置中组合。伊马替尼28的合成始于腈29在流动下的水合，在 180 °C 下停留时间为 15 分钟。接下来的步骤是在 150 °C 下钯催化的 CN 交叉偶联。这种单流程方法在伊马替尼28的制备中产生了 58% 的中等产率（生产率 0.63 mmol/h）通过三步合成序列 [ 38 ]，总停留时间为 48 分钟。每种试剂都有不同的流速，从 5 到 143 µL/min 不等。流动反应器是内径为 0.03 英寸的不锈钢盘管。作者声称，据他们所知，该系统提供了最高的伊马替尼生产率28，并且不需要填充床设备、在线纯化和各个步骤之间的溶剂交换。

Scheme 9. 伊马替尼的流程合成：29- (4-甲基哌嗪-1-基)甲基苄腈、30-4-溴-2-氯甲苯、28-伊马替尼、31-2-氨基嘧啶盐酸盐。

卢非酰胺/Rufinamide

Rufinamide 是一种抗癫痫药，与其他药物一起用于控制 Lennox-Gastaut 综合征（一种严重的癫痫症）患者的癫痫发作。Rufinamide 属于一类称为抗惊厥药的药物。它的作用是减少大脑中的异常兴奋 [ 39 ]。

Rufinamide 通常是分批制备的 [ 40、41 ]。然而，已经与流动方法进行了比较[ 42、43 ]。大多数合成路线依赖于从苄基叠氮化物中间体33开始的序列，这是一种高能物质。Jamison 和同事 [ 44 ] 探索通过在流动条件下制备有机叠氮化物33来降低安全风险（方案 10); 因此，没有必要将其隔离。每一步都是在不同的反应物流速下进行的，流速从 2 到 41 µL/min 不等。挑战在于将两种中间体结合起来并在下一个反应器中进行 [3+2] 环加成。推测有固体形成，但没有观察到。另一方面，在 PFA 管中仅获得 <10% 的转化率。受 Bogdan 和 Sach [ 45 ] 的启发，作者随后在高温下使用无缝铜管（内径 0.03 英寸）观察到 82% 转化为卢非酰胺 ( 36 )。将温度降至 110 °C 后，所有三个步骤的总停留时间为 6 分钟，转化率为 98%，产率为 92%（产率 217 mg/h）。

方案10. rufinamide的流程合成

Gilmore 及其同事 [ 46 ] 展示了新型自动合成卢非酰胺的方法。描述了一种新型径向系统，其中可以通过数字接口应用智能系统回路来改变反应参数。反应器由 PFA 制成，各种组件可以独立控制。利用这种方法，作者以收敛（方案 11）和线性序列（方案 12 ）合成了卢非酰胺 ( 36 ) 。收敛法通过三步合成以 88% 的产率 (239.4 mg/h) [ 38 ] 提供36 。循环 1 的条件是：停留时间 ( t R) 5 min 总液体流速：3.6 mL/min；对于循环 2：停留时间 11 分钟，总液体流速：1.8 mL/min；对于回路 3：停留时间 3 分 42 秒，总液体流速：5.4 mL/min。

方案11. 利用径向系统收敛流动合成卢非酰胺：32-二氟苄基溴、33-2- (叠氮基甲基)-1,3-二氟苯、34-丙炔酸甲酯、35-丙炔酰胺、36-卢非酰胺。

方案 12. 利用径向系统线性流动合成卢非酰胺：32-二氟苄基溴、33-2- (叠氮基甲基)-1,3-二氟苯、36-卢非酰胺、37-丙炔酸甲酯、38-甲基三唑羧酸酯。

奥司他韦/Oseltamivir

奥司他韦是一种口服抗病毒药物，作为神经氨酸酶抑制剂，用于治疗急性、无并发症的 A 型和 B 型流感 [ 47 ]。

Hayashi 及其同事于 2013 年描述了 (−)-oseltamivir 的批量一锅法合成 [ 48 ]。他们只需按顺序添加试剂，无需蒸发或溶剂交换。完成整个合成需要 57 小时，尽管它是一个单锅程序。以36%的收率获得产物。

在他们接下来的工作 [ 49 ] 中，经过广泛的优化，作者介绍了在由五个单元组成的流动条件下（方案 13 ）制备 (−)-oseltamivir ( 44 )。四个反应器由聚四氟乙烯管制成；最后一个是锌/硅藻土填充床。首先，进行了醛40与硝基烯烃39的不对称迈克尔反应，然后进行了与丙烯酸磷酸酯的第二次迈克尔反应， 43. 然后进行分子内反应，最后在 0.1 或 0.4 mL/min 的流速下，在 310 min 内还原硝基得到 (-)-oseltamivir，总收率为 13%（58 mg/15 h） . 尽管 Hayashi 小组成功开发了奥司他韦的连续流动合成，但锌/硅藻土反应器（用于最后一步）的总产量和稳定性仅需大约 5 小时，因为锌活性在很长一段时间内逐渐降低 [38 ] ].

Scheme 13. (−)-oseltamivir 合成中的单流法：39 — N -(2-nitrovinyl)acetamide, 40 —2-(pentan-3-yloxy)acetaldehyde, 41 —thiourea, 42 —diphenylmethyl pyrrolidine, 43 — 2-(二乙氧基磷酰基)丙烯酸乙酯，44-奥司他韦。

利奈唑胺/Linezolid

利奈唑胺是一种用作对抗多重耐药革兰氏阳性菌的最后一道防线的药物 [ 50 ]。

现有的利奈唑胺批量合成相当耗时 (>60 小时)，但该材料的收率为 72% [ 51 ]。Jamison 和同事 [ 52 ] 开发了一种七步合成，它以完全连续的方式工作，通过它可以快速合成利奈唑胺48 （方案 14）。高纯度 PFA 管式反应器（内径：0.04 英寸）的合成从 (+)-环氧氯丙烷45和苯胺结构单元开始，它们由 3,4-二氟硝基苯46和吗啉47反应形成. 环氧化物中间体通过与羰基二咪唑 (CDI) 的反应亲核打开；最后，酸水解得到48，总产率为 73%，相当于 816 mg/h 的产量。七步序列的总停留时间为 27 分钟（流速分别为 55 µL/min 或 186 µL/min），明显短于报道的批处理程序 [38 ]。

图式14. 利奈唑胺的快速合成：45 -(+)-环氧氯丙烷、46-3,4-二氟硝基苯、47-吗啉、48-利奈唑胺。

洛莫司汀/Lomustine

洛莫司汀是一种广泛用于治疗脑肿瘤的抗癌药。在美国，洛莫司汀的专利已经过期，但只有一家公司——CordenPharma——生产它[ 53 ]。这导致每粒胶囊的价格从 50 美元上涨到 768 美元 [ 54 ]，涨幅超过 1500%。

Thompson 及其同事 [ 55 ] 研究了一种快速、连续的单流系统（方案 15），以在两个化学步骤和在线萃取中获得52 。合成起始于环己胺49与 1-氯-2-异氰酸根合乙烷50 的氨基甲酰化，然后是亚硝酸叔丁酯51的亚硝化。使用这种由氟化乙丙 (FEP) 管（直径 0.8 毫米）制成的单流系统，获得了52 ，总收率为 63%，总停留时间为 9 分钟。每个步骤都在不同的反应物流速下进行，从 12 到 50 µL/min [ 38]. 使用这种方法，可以生产 110 mg/h 的洛莫司汀。

Scheme 15. 洛莫司汀流程合成：49 -环己胺，50 -1-氯-2-异氰酸乙烷，51 -亚硝酸叔丁酯，52 -洛莫司汀。

咯利普兰/Rolipram

咯利普兰是一种重要的 γ-氨基丁酸 (GABA) 衍生物，具有抗炎特性 [ 56 ]。此外，已知咯利普兰可能是一种抗抑郁药，据报道具有免疫抑制和抗肿瘤作用 [ 57 ]。

通过在填充床柱中使用各种固定化非均相催化剂（方案 16 ）证明了咯利普兰 [ 58 ]的连续流动合成。该产物是通过胺催化（Si-NH 2 /CaCl 2；流速：50 µL/min）与手性钙催化（CaCl 2; 流速：100 µL/min）不对称 1,4-加成反应、钯催化（Pd/DMPSi/C；流速：100 µL/min）硝基还原步骤和固体酸催化（Si-COOH；流速：210 µL/min) 水解/脱羧/内酯化顺序。咯利普兰的产率为 50% (997.8 mg/24 h)。更重要的是，咯利普兰的两种对映体都可以通过更换带有吡啶双（恶唑啉）-钙催化剂的色谱柱来专门获得 [ 59 ]。

方案16. 咯利普兰的连续流动合成：53-3- (环戊氧基)-4-甲氧基苯甲醛、54-丙二酸二甲酯、55-咯利普兰。

去甲麻黄碱/Norephedrine

(±)-去甲麻黄碱是一种拟交感神经化合物，于 1930 年代首次引入。它已被广泛用作鼻减充血剂和食欲抑制剂。它被其制造商自愿从美国市场上移除，因为人们担心它作为食欲抑制剂使用或滥用时会引发中风 [60 ]。

2017 年，Benaglia 等人。报道了在自制 3D 打印流动反应器中首次通过细胞裂解对映选择性合成去甲麻黄碱（方案 17 ）[ 61 ]。使用由不同材料（PLA、HIPS、尼龙）制成的 3D 打印反应器，可以快速筛选具有不同尺寸、形状和通道尺寸的设备，旨在确定最佳反应器设置。在对去甲麻黄碱合成的广泛研究中，它是通过注入试剂56和57制成的在 −20 °C 下进入 3D 打印的流动反应器，停留时间为 30 分钟。通过用EtOH洗脱在二氧化硅垫上过滤反应器的输出物。将所得混合物与乙酸混合，并在 30 °C 和 1 mL/min 的流速下使用 H-Cube 进行连续流动氢化 2.5 小时。用 EtOAc 萃取后，产物以 90% 的收率（未说明生产率）和 78% ee分离，无需进一步纯化。

图式17. 去甲麻黄碱的连续流动合成：56-苯甲醛、57-硝基乙烷、58-去甲麻黄碱。

表 1. API 流程准备汇总表。