连续流动技术作为利用卡宾、氮烯和苯炔的创新转型的推动力

微反应器装置小型化提供了极好的反应控制以及出色的传热和传质。通过在连续流动条件下在微反应器或管式系统中进行化学反应，可以提高安全性，从而可以利用这些技术来产生和立即消耗高能中间体。

在连续流动中进行反应的优点是有据可查的。诸如改进的传热和传质等特性对于涉及不稳定中间体的反应特别有用，与分批反应相比，它们提供了更好的反应控制。这允许化学空间的潜在扩展，获得以前由于中间体被认为太活泼而无法进行的反应。商业上可用的流动反应器的发展增加了其作为一种使能技术的采用。这导致该领域在过去十年中迅速发展，特别是其在生成反应性中间体中的应用。近年来，已经发表了对一系列反应性中间体（如重氮化合物、乙烯酮和高反应性有机金属物质）的广泛而详实的评论。

1. 氮烯（Arynes）的生成和诱捕

自 1983 年 Kobayashi 开发出一种温和的苯炔生成方法以来，芳烃的合成效用已被广泛研究。该方法由三甲基甲硅烷基芳基三氟甲磺酸酯和氟化物源生成苯。然后，不稳定的苯炔中间体可以与一系列底物反应，文献中发表了许多例子。已发现芳烃可用于各种杂环的经济逐步合成。

使用芳烃的反应通常涉及形成一系列副产物，在某些情况下可以通过仔细控制反应参数来避免这些副产物。 在连续流动中进行反应通过改善质量和热传递提供了这一点，这防止了局部温度热点，当以间歇模式进行反应时，有时会观察到局部温度热点。

将反应从间歇模式转移到连续流动模式时，通常遇到的一个问题是试剂的溶解度。通过 Kobayashi 的方法生成芳烃需要存在氟化物源，通常是 CsF；然而，由于其在有机溶剂中的溶解度有限，因此需要在连续流动中使用替代品。 2016 年，Khadra 和 Organ 报道了使用四丁基氟化铵 (TBAF) 作为氟化物源，在流动中由芳基三氟甲磺酸酯生成苯的原位生成和随后的 Diels-Alder 反应。 Heretsch、Christmann 和同事后来报道了使用芳基三氟甲磺酸酯来生成芳烃流向合成喹诺酮类药物。 选择二氟三苯基硅酸四丁基铵 (TBAT) 作为可溶性氟化物源。将芳烃插入不对称酰亚胺的初步优化分批进行，并在 80 °C 下以适中的 35% 产率得到所需的异构体。这归因于起始酰亚胺的热分解；然而，需要升高的温度才能令人满意地转化为所需的产品。通过将反应转移到流动中，可以通过使用更短的反应时间和更低的温度来抑制这种分解。优化后，3 可以在 65 °C 下以显着提高的 52% 产率分离。使用由两个注射泵和一个加热的 4 mL 反应器组成的流动装置，三氟甲磺酸芳基酯和酰亚胺流与 TBAT 流混合并通过盘管反应器，停留时间为 4 分钟。

图1.连续流Aryne–Imide Insertion

苯与叠氮化物的反应是有据可查的。然而，在扩大该反应的规模时，加热有机叠氮化物和高反应性苯炔中间体会引起重大的安全问题。最近，Heretsch 小组公开了以类似方式生成的芳烃在流动合成苯并三唑中的用途。 使用氩气驱动试剂，将芳烃前体与有机叠氮化物和氟化物源混合，并通过停留时间为 8 分钟的盘管反应器（图 2）。当反应在 50 °C 下进行时，以良好的收率获得了一系列苯并三唑 (4)。可以耐受各种基材，包括二茂铁基叠氮化物，它们在加热时通常会爆炸。重要的是，反应的可扩展性通过以 0.33 g/h (0.66 mmol/h) 的产率合成克级 4a 来证明。使用含有底物溶液的密封样品瓶实现放大，使用氩气流驱动溶液通过反应器。

图2.连续流中合成Benzotriazoles

芳烃也可以通过涉及二卤代芳烃的金属-卤素交换/消除过程产生。然而，由于所需的低温和准确的试剂剂量，这带来了各种挑战。得益于改进的参数控制，连续流动中有多个金属-卤素交换反应的例子。 2014年，Yoshida group公开了1,2-二卤代苯的锂化/脱除连续流动生成苯炔。 苯与芳基锂反应可生成联芳基锂biaryllithium，然后与亲电试剂进一步反应。虽然有用，但联芳基锂具有高反应性，由于寿命短，几乎不可能批量使用。 Yoshida 小组利用闪速化学的优势首先在低温下生成所需的苯炔和随后的联芳基锂中间体，然后在 -30 °C 下与一系列亲电子试剂反应以提供所需的联芳基产物 5 产率50–73%（图 3）。使用亚秒级停留时间，利用了联芳基锂中间体（biaryllithium intermediate）的高反应性。

图3. 苯炔合成联芳基化合物

类似地，He 和 Jamison 报道了通过在流动的苯中添加有机镁物质来生成格氏试剂。 将 1,2-二卤代苯与有机镁物质反应，然后使用压缩空气进行原位氧化，以中等收率产生苯酚 7。 流动装置采用伸缩方法，在室温下初始生成有机镁物种，然后在 80-120 °C 生成苯，然后在 -25 °C 进行氧化（图 4）。 生成苯所需的温度取决于前体对金属-卤素交换的敏感性，1,2-二溴苯在 80 °C 时具有足够的反应性。

图4.苯炔连续流动合成酚类

在排出 CO2 和 N2 之后，2-氨基苯甲酸的重氮化可用于生成芳烃。然而，这种反应有几个危险，特别是在扩大规模时。重氮盐具有潜在爆炸性；除了生成的苯炔中间体的高反应性和气体的形成之外，该反应还可能难以安全地大规模进行。已经报道了苯胺的连续流动重氮化的几个例子。 2012 年，Ley 小组报道了邻氨基苯甲酸的连续流动重氮化和随后生成苯炔，随后与环戊二烯发生 Diels-Alder 反应。 使用在线质谱法可以监测反应，并突出显示在苯形成过程中产生的潜在危险副产物。最近，Tan 及其同事报道了使用 2-硝基苄合成 5-nitro-1,4-dihydro-1,4-methannaphthalene，这是一种有用的药物中间体。使用伸缩方法，由异戊醇合成亚硝酸异戊酯，随后与 6-硝基-2-氨基苯甲酸反应形成相应的重氮盐。该重氮盐在环戊二烯存在下的热分解提供产物8，产率为85%（图5）。反应规模扩大到产生 242 克产品（~2.4 克/分钟），与批次相比提供了显着的改进。

图5.5-Nitro-1,4-dihydro-1,4-methannaphthalene 的伸缩合成

    形成苯的类似方法涉及苯甲酸三嗪的光化学分解，其产生苯并释放乙酰胺、N2 和 CO2。 最近，Bracken 和 Baumann 报道了利用流动反应器对光化学过程的有利特性，连续光化学生成苯。通过精确的温度控制和光源的选择，苯环加合物可以以良好的收率成功分离。 使用 365 nm LED 和背压调节器 (BPR)，演示了使用一系列叠氮化物、二烯和 sydones 作为反应伙伴的光化学过程（图 6）。 通过以 4.4 mmol/h 的通量合成 2H-吲唑 11 突出了该工艺的可扩展性，而使用类似的批量设置很难实现这一点。

图6. 苯炔的光化学生成

2. 在连续流动中使用卡宾

碳烯类化合物在有机合成中有广泛的应用，特别是在环丙烷反应和碳氢插入反应中。碳烯通常通过光化学分解或前驱体与过渡金属反应生成碳烯。游离卡宾通常比相应的卡宾更具反应性，需要精确控制才能利用。

在连续流动中进行反应允许通过施加背压将溶剂加热到其在大气压下的沸点以上。这允许反应在比分批可能的温度更高的温度下进行（不使用加压反应容器），这可以提供更短的反应时间和更高的生产率。

2016 年，Charette 小组利用这一特性开发了一个可扩展的平台，用于合成二氟环丙烷和丙烯。 TMSCF3 作为二氟卡宾源的使用先前已在批次中报告过，但需要 2 小时的反应时间，并且在二氟环丙烯的情况下，将 THF 加热至 110 °C。 由此产生的流动装置由配备有加热至 120 °C 的 10 mL 盘管反应器和 8 bar BPR 的 Vapourtec R 系列反应器组成。 所需的二氟环丙烷/丙烯 (14/15) 在 10 分钟内由相应的烯烃/炔烃合成。 为了证明该方法的可扩展性，环丙烷 14a 由相应的烯烃以多克规模合成（图 7）。

图 7. 流动中二氟卡宾的生成

        生成二卤代卡宾的另一种方法是氯仿在 NaOH 和通常的相转移催化剂 (PTC) 存在下的反应。该方法常用于二氯环丙烷的合成；然而，由于两相混合物的混合不良，它可能效率低下，导致产生不溶性副产物。由于在微反应器和中反应器中观察到的改进的传质，在流动中进行反应可以改善混合效果。由于发生相分离，随着停留时间的增加，这种混合效率会在双相反应过程中下降。最近，Kappe 小组开发了一种用于合成二氯环丙烷的连续流动平台，该平台利用这种以二甲基乙胺作为 PTC 的水/氯仿体系。使用标准 T 型混合器，实现了分段流动；然而，观察到环己烯转化为相应的二氯环丙烯的转化率随着停留时间的增加而趋于平稳，这是由于在更长的停留时间下发生的相分离（5 分钟后转化率为 50%，10 分钟后转化率为 56%）。通过工艺优化，可以通过使用含有 PTFE 珠的填充床反应器实现一致的乳液。这改进了混合并导致环己烯完全转化为所需的环丙烷，以 97% 的产率提供产物（80°C，4 分钟停留时间）。然后通过以十克规模以高产率和吞吐量合成环丙贝特甲酯17，证明了该系统的可扩展性（图8）。

图8. 环丙贝特甲酯17的连续流动合成

与在相对苛刻的条件下产生的所讨论的卡宾相反，金属卡宾可以在低温下提供类似卡宾的反应性。金属类碳烯通常由与金属 (M) 和离去基团 (X) 结合的四配位碳原子组成。  然后卡宾物质可以通过 MX 的损失转移到反应性伙伴。这种反应性的一个广为人知的例子是西蒙斯-史密斯反应。

2019 年，Kappe 小组报告了从溴甲基锂生成锂-类碳烯化合物，并随后与酮反应形成连续流动的环氧化物。最近，Luisi 小组披露了在流动中使用氯碘甲基锂类化合物从相应的酮直接合成 α-氯醛。 通过氯碘甲烷与 LDA 反应可以形成所需的类卡宾 20。在 -78 °C 下使用二苯甲酮的一锅“内部淬火”分批程序，以 55% 的收率分离所需的 α-氯醛。然而，在 1 分钟后（外部淬火）加入酮反应伙伴之前预形成类卡宾会导致产率显着降低 18%。为了确定锂卡宾的寿命，使用 CD3OD 在流动中的不同温度和反应时间下淬灭活性物质。 -20 °C 下 330 ms 的停留时间对于最大化类胡萝卜素的生成（94% 回收率）是最佳的。通过将温度降低到-78°C，该寿命可以进一步增加到9.4 s。合成了一系列 α-氯醛，总停留时间为 10.8 秒（图9）。与外部骤冷分批方法相比，观察到产率显着增加。值得注意的是，一些底物需要随后的酸处理以促进氯环氧化物 21 的 Meinwald 型重排为所需的醛。

图9. 锂-碳烯的连续流动生成

由重氮化合物产生的铑金属卡宾是一些最常用的卡宾来源。在间歇过程中，这通常涉及使用难以回收的可溶性二铑催化剂。由于催化剂的巨大费用，最大化这些配合物的周转次数和可回收性是至关重要的。在连续流动模式下使用固定化试剂是提高此类试剂效率的常用方法。当底物通过反应器时，它们会经历局部过量的催化剂/试剂 ，这通常会导致反应时间缩短。此外，这些反应器的可重复使用性被证明是有利的。

2018 年，Yoo、Rackl 和同事披露了利用这些特性开发的流动反应器。通过将他们先前报道的方法结合使用聚合物负载的 N-碘对甲苯磺酰胺 (PS-SO2NIK) 树脂从相应的腙中流动合成重氮化合物，与固定化二铑中空纤维反应器，开发了一种用于 C-H 官能化反应的伸缩系统。将二铑催化剂接枝到嵌入二氧化硅颗粒的聚合物纤维上，随后用聚四氟乙烯包裹，以提供不可渗透的管式反应器。连续流动装置由 PS-NIK 树脂填充柱组成，其输出物在 T 型混合器中与所需的偶联配对物混合，并通过含有 Na2S2O3 和分子筛的柱，以从重氮形成反应中去除杂质。该第二个柱连接到Rh-固定化反应器。使用手性 Rh 催化剂，进行了一系列环丙烷化和 C-H 插入反应，产率与之前的批次结果相当。对催化剂可回收性的研究发现，在 10 次使用后，4-甲氧基甲苯的苄基 C-H 插入的产率从 74% 略微下降至 65%，对映选择性保持在 89-86% ee 相对稳定。

最近，Masuda 及其同事报道了在连续流动中使用负载在氮掺杂碳上的 Rh 纳米颗粒作为固体配体。 研究了重氮酯的 N-H 插入以合成手性胺，据报道的吞吐量高达 4 g/天。 Maguire 小组还报道了重氮化合物的伸缩合成和随后使用 Rh 催化剂的 S-H 插入。

生成卡宾的另一种方法是重氮烷烃的光化学分解。 各种重氮酯吸收可见光区域的光，在失去氮后生成相应的卡宾。在流动中进行光化学反应提供了各种优势，主要源于更短的路径长度，允许对溶液进行更强烈和更均匀的照射。

Ley 小组的重要贡献证明了使用恶二唑啉作为非稳定重氮物质的前体，这些物质在连续光化学条件下转化为各种有价值的产品。 最近，Koenigs 小组报道了使用蓝光（470 nm）在流动中从芳基重氮酯生成卡宾。研究了炔烃的环丙烯化和硫化物的 Doyle-Kirmse 重排。虽然反应分批顺利进行，相应的卡宾成功地生成并被多种底物捕获，但反应时间很长（16 小时），并且产品的产量很低。苯乙炔与 2-重氮-2-苯乙酸甲酯的环丙烯化反应转移至流动装置。使用玻璃微反应器 (1.0 mL)，该反应器使用与分批相同的光源 (3 W LED，470 nm) 进行照射，反应时间可以减少到 5 小时，尽管吞吐量没有提高。尽管产量下降（99% 至 72%），但将光源的功率增加到 24 W，通过将反应时间减少到 0.5 小时来提高生产率。使用类似的设置，Koenigs 小组还报告了使用重氮酯连续流动环丙烷化苯乙烯。

类似的反应性也可以通过二氮丙啶的光化学分解来实现。2021 年，Ollevier 小组报告了使用二氮丙啶获得三氟甲基环丙烯的情况。 研究了一系列光源和二氮丙啶前体用于二苯乙炔的环丙烯化。正如预期的那样，光源的波长取决于起始二氮丙啶的结构和吸光度分布，其中一些二氮丙啶在 420 nm 处具有活性，而另一些则需要更高能的光（405 或 380 nm）。发现最佳反应条件是在 25°C 下停留 5 分钟。使用这些条件，合成了一系列环丙烯（方案 10）。对批次和流量的比较发现，除了批次产率较低外，部分转化需要显着更长的反应时间（24 小时）。以 10 毫摩尔规模进行二苯乙炔环丙烯化以提供 23a，50 分钟后以数克规模分离产物，尽管产率低于小规模观察到的产率（73% 对 93%）。

图10. 乙炔的光化学环丙烯化

除了用作化学计量试剂外，卡宾还可以作为分子内反应的关键中间体，正如鲍曼基团在查耳酮的光化学环化中所观察到的那样。在先前研究查尔酮分子内环化以合成喹啉的工作的基础上，最近的一项研究利用了带有炔基的查尔酮。带有炔烃的查耳酮24的辐照产生了复杂的多环产物26a。在使用可调谐高功率 LED 光源 (365 nm) 进行 7 分钟的短暂照射后，该产品可以以高达 81% 的产率进行分离。利用与光化学流动过程相关的优势，将反应扩大到 1 小时以提供 1.85 g 的 26a (5.5 mmol/h)，然后将其用于确定这种意想不到的级联产物的结构。在对反应机理进行计算研究后，证实该产物是通过关键的卡宾中间体 25 形成的，然后是随后的去甲卡二烯形成和电环化反应。

图11. 查尔酮通过卡宾中间体的不寻常光化学重排

3. 连续流动中的氮烯

氮烯（Nitrenes）是形成 C-N 键的关键中间体，其反应性与其含碳等价物卡宾的反应性相似。  近几十年来，氮烯反应的发展有了显着的发展，现在包括烯烃的氨基羟基化、环加成和各种级联反应。 氮烯的一个常用反应是烯烃的氮丙啶化。由于氮丙啶在亲核试剂存在下具有开环的倾向，因此可用作获得其他含氨基化合物的有用的反应性中间体。然而，氮丙啶由于其作为烷化剂的高效力而具有固有的毒性。因此，必须限制使用这些化合物时的暴露。

2016 年，Shipman 小组报告了氮丙啶的望远镜连续流动合成及其随后的开环。 (58) 芳基磺酰亚氨基苯碘烷可用作氮烯前体；然而，一些常用的衍生物，例如基于甲苯磺酰基和苯磺酰基系统的衍生物（PhI = NTs 和 PhI = NNs）不溶于有机溶剂，因此不适合在流动中使用。通过对亚氨基碘烷结构进行改性，可以提高溶解度。 (59) 使用亚氨基碘烷 27 作为氮烯前体，在四（吡啶）铜 (II) 三氟甲磺酸盐（10 mol%）和烯烃（10 equiv）存在下，使用芯片反应器（体积= 4.5 毫升)。由于一些氮丙啶被证明是不稳定的，因此设计了一个伸缩系统，其中通过第二个芯片反应器加入亲核试剂将提供所需的氨基化合物（图12）。

图12. 氨基化合物29通过氮丙啶28的伸缩合成

尽管报道了各种铜催化的氮烯形成反应，但许多反应需要使用与连续流动系统不相容的不溶性催化剂。为了克服这个问题，诺华的一个小组最近报道了使用铜盘管反应器作为不溶性 Cu2O 的替代品，用于通过氮烯中间体环化芳基叠氮化物。 虽然该反应在批处理中有效地进行，但需要安全且可扩展的反应来大规模合成 2H-吲唑中间体。在流动模式下，避免了与潜在爆炸性叠氮化物的接触。此外，该装置使用从相应的氨基醛开始的伸缩工艺以 8.4 g/h 的高通量提供了 217 g 所需产品。

类似地，烯烃的氮丙啶化可以在替代金属催化剂（如钌）的存在下进行，Rossi 等人在连续流动中报道了这一点。 简单的设置由一个小型线圈反应器 (500 μL) 和一个注射泵组成，用于计量试剂。使用所需的烯烃作为反应溶剂和 Ru-卟啉催化剂，当加热至 120 °C 时，可以在 30 分钟内以中等至高产率（55-98%）分离相应的氮丙啶。与分批模式相比，在流动中进行反应并没有提供任何产率或生产率改进；然而，它确实避免了与处理有机叠氮化物相关的安全问题。

如 Lebel 组所述，氮烯也可用于硫化物的胺化。 2,2,2-三氯乙基-N-甲磺氧基氨基甲酸酯 (TrocNHOMs) 与硫化物或亚砜在碱和 FeCl2 存在下的反应以中等至良好的产率提供相应的亚砜和亚砜亚胺。使用 1-丁基咪唑作为碱来代替不溶性盐形成离子液体副产物允许反应从批次转移到流动。虽然可以在分批条件下分别在 15 和 60 分钟内合成一系列亚磺胺和亚砜亚胺，但将反应转移到流动将这些时间减少到 1-10 分钟（图13）。在一些底物中观察到产率的提高，并且可能获得不能批量分离的化合物。

图13. 硫化物和亚砜的连续流动胺化

2016年，Lebel小组还以有机叠氮化物为氮烯源，实现了硫化物和亚砜的胺化。 (63) 他们发现在 Fe(acac)3 和 UV-A 光 (365 nm) 的存在下，三氯乙氧基磺酰叠氮化物 (TcesN3) 可用于硫化物和亚砜的胺化。 使用由包裹在 8 W UV-A 管周围的 PFA 管组成的定制光化学反应器，在 50-90 分钟内分离出相应的亚磺胺 (32) 和亚砜亚胺 (33)（图 14）。 使用 TsN3 或 TrocN3 等替代叠氮化物不会导致产物形成。

图14. Photochemical Amination of Sulfides and Sulfoxides via Iron Nitrenoid

        虽然氮丙啶反应通常使用类氮化合物进行，但由于其高反应性和不稳定性，游离氮烯的使用具有挑战性。与卡宾一样，氮烯可以以三重态或单重态存在，两种状态都具有不同的反应性。三线态碳乙氧基氮烯选择性地与烯烃反应形成氮丙啶，而它们的单线态对应物同时经历胺化和氮丙啶化。 Yoon 小组使用三重态敏化剂发现使用 TrocN3 可以实现选择性光化学氮丙啶化。 使用蓝光 (464 nm) 和 Ir 光催化剂，在 20 小时内（0.4 mmol 规模）分批合成了一系列氮丙啶。改用能量更高的光源 (315 nm) 会导致竞争性烯丙基胺化过程。通过转移到流动，反应时间可以减少到 2.3 小时，以提供与批次相似的产率的 34。与批处理模式相比，该过程的扩展在 16 小时内产生了 785 mg 的产品，相当于生产率提高了 10 倍以上（图 15）。

图15. 使用三重态氮的光化学氮丙啶

在某些情况下，单线态氮烯的生成是有利的，正如 Seeberger 及其同事在制备 3H-氮杂酮中所报道的那样。芳基叠氮化物在水存在下的光解被利用来获得一系列 3H-azepinones。 该反应通过由单线态氮烯形成的 2H-氮丙啶的扩环进行，相应的三线态氮烯发生二聚反应，得到不希望的重氮化合物。 流动装置由围绕中压汞灯的 FEP 盘管反应器组成，该反应器以中等至良好的产率提供一系列 3H-氮杂酮，停留时间为 30 分钟。 虽然产率与批次相当，但在流动中进行反应提供了一种更具可扩展性的过程。

4.结论

使用小型连续流动系统可以有效利用高反应性中间体。 通过将高质量和热传递相结合，除了提高光化学反应的效率外，流动化学还提供了获得以前未描述的反应性的途径。 这提供了进入以前无法获得的化学空间并加速发现新反应的机会。 虽然本文描述的一些领域仍然不发达，特别是氮烯的使用，但流动方法的发展可能会加速它们的广泛使用并推动该领域的新创新。

Continuous Flow Technology as an Enabler for Innovative Transformations Exploiting Carbenes, Nitrenes, and Benzynes

https://doi.org/10.1021/acs.joc.2c00963