自由基活化介导的光催化芳烃对位选择性C-H胺化新策略

芳烃是药物、农业化学品和材料中重要的结构单元之一。由于芳烃对位C-H键和导向基团之间的相对距离和空间效应，使得实现对位C-H键官能团化非常困难。目前能够实现芳烃对位选择性官能化的策略通常会受到芳烃原有取代基的电子、位阻效应，取代基的数量、取代模式等的影响。例如，自由基物种参与的芳烃C-H胺化反应可通过富电子芳烃和氮中心自由基或自由基阳离子的加成实现，也可通过芳烃自由基阳离子与氮亲核试剂的加成反应实现。这两种策略的反应活性和位置选择性均受芳烃的电子效应控制，大多数报道只能获得中等邻对位选择性，并且缺电子芳烃适用性差。

池永贵教授团队致力于在有机合成方法学和绿色农药研发生产领域开展原创性工作。近日贵州大学池永贵、任世超教授和新加坡科技研究局章兴龙教授团队，以自由基去芳构化/自由基胺化/自由基芳构化历程实现了芳烃对位氨化。与以往报道的芳烃对位C-H官能化方法相比，该策略位置选择性与底物活性不受芳烃原有取代基的电子效应、位阻效应、取代基数目以及取代模式的影响，尤其是将在多取代芳烃的高效合成中展现出巨大优势。(图1)。该团队将此策略应用于苄醇类化合物的对位选择性胺化反应。以苄醇衍生的碳酸肟酯为原料，在光催化条件下得到高区域选择性的对位亚胺化产物。反应对芳烃原有取代基具有很好的兼容性，可用于高效制备单取代、双取代、三取代、四取代乃至全取代苯胺类衍生物。

图1. 对位选择性C-H官能化策略设计及对位选择性胺化反应

在最优条件下，作者考察了反应对于底物的兼容性 (图2)。给电子和吸电子取代基，均能高选择性的得到对位胺化产物。2,6-，2,5-，3,5-取代的苄醇表现出较好的适用性；四取代、全取代、二级、三级苄醇也适用于该反应。吡啶、噻吩等芳杂环取代基不影响反应进行。值得注意的是，用先前报道的策略很难实现多取代苄醇的对位氨化。苄醇对位引入甲基取代后，C-N成键仍然发生在对位。

随后作者对各种亚胺自由基前体进行了考察，也得到相应的产物 (图3)。相比于文献中同类型底物的转化，作者所提出的方案为芳烃对位氨化提供更有效、便捷的合成途径。

图2. 芳烃底物普适性的考察

图3. 肟底物普适性的考察

为了展示这种光催化胺化策略的实用性，作者研究了天然产物和药物分子的后期转化 (图4)。作者对氨化产物进行水解能快速合成多取代苯胺衍生物。值得注意的是，特定的多取代苯胺通常是无法用已知方法制备的，证明了这种光催化选择性胺化反应的实用性。这些苯胺可以快速合成结构多样的局部麻醉药苯佐卡因衍生物 (图4b)。

该合成策略操作简单、底物普适性好，可以采用连续流动工艺，实现了2a的克级反应 (图4c)。

图4. 合成策略的应用性研究

作者通过一系列控制实验研究反应机理。作者提出了两种可能的机理 (图5)。首先，光催化剂在光照下达到激发态，并与碳酸肟酯发生能量转移，得到激发态碳酸肟酯1a*。经N-O键均裂，激发态肟酯转化为稳态亚胺自由基I和苄氧碳酸氧自由基II。中间体II可先发生自由基脱羧过程，得到苄氧自由基V，然后经中间体VI与亚胺自由基I发生偶联，得到中间体VII。最终，中间体VII经重芳构化作用，得到最终产物2a。机理验证实验表明，五元螺环1,4-环己二烯中间产物 (2k’) 在标准条件下并不能转化为目标产物2k (图5e)，从而排除了该路径 (path a)。

图5. 控制实验和反应机理

新加坡科技研究局 (A*STAR) 章兴龙教授针对这一反应历程进行了DFT计算研究 (图6)，并指出反应的对位选择性由关键自由基中间体的自旋分布和自由基交叉偶联过渡态中出现的π-π相互作用共同决定。计算结果对深入理解反应路径以及决定位置选择性的深层次原因提供了巨大帮助。

图6. DFT计算

图7. 使用连续流反应器扩大 2a 的反应（MF-V6-M(HT) 6ml连续流玻璃反应器 427-440 nm 蓝色 LED）

贵州大学池永贵、任世超团队发展了一种基于光催化自由基的新型芳烃对位官能化策略，并将其应用于苄醇类化合物的对位选择性胺化反应。该策略受芳烃原有取代基影响较小，在合成各种多取代苯胺衍生物中具有独特的优势。此工作近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。贵州大学绿色农药全国重点实验室、绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室一年级博士生刘东汉为论文第一作者。

文章来源：

http://gpabl.gzu.edu.cn/2024/0801/c18883a227227/page.htm

Photocatalytic Direct para-selective C-H Amination of Benzyl Alcohols: Selectivity Independent of Side Substituents

https://doi.org/10.1002/anie.202407293