驱虫药吡喹酮的多步流动合成

吡喹酮（PZQ；商品名：Biltricide）被归类为驱虫药，用于治疗血吸虫病和其他寄生虫感染。 世界卫生组织（WHO）已将其列为全球所需的基本和紧急药物之一。 PZQ配方产品的价格取决于相关的制备方法以及原材料成本。 本研究描述了一种使用苯乙胺作为起始材料，采用流动化学方法制备 PZQ 的精确可靠的方法。 本研究的主要目的是找到一种新的经济合成 PZQ 的路线，该路线可以将生产时间从几天大幅缩短到几分钟，并转移到大规模生产。 同时，通过HPLC分析测定，无论是单一过程还是连续过程，在必要步骤中获得的中间体的纯度都在90%以上。 本研究中 PZQ 的连续制备过程比使用传统方法（约 3-4 天）所需的时间（约 3-4 小时）更短。 此外，关键中间体二甲氧基乙胺的需求量比现有方法减少了40-50%。

吡喹酮 (PZQ) 是 FDA 批准的生物制药分类系统 II (BCS II) 类药物，用于治疗血吸虫病、寄生虫和其他蠕虫感染。 根据世界卫生组织的记录，2020 年全球报告的感染病例超过 15 亿例，预计未来几年这一数字还会增加。 [2] 2019年抗寄生虫药物的市场价值估计为72.28亿美元，预计2020年至2027年其市场增长将再扩大5.2%。 根据DataIntelo分析，与Oxamniquine和其他抗寄生虫药相比，PZQ被认为是血吸虫病市场的主要占领者，是治疗埃及血吸虫感染的主要处方。它被列为“世界卫生组织紧急药物清单”的一部分，也被用于治疗哺乳动物感染，如囊尾蚴病、后睾丸病、华支睾吸虫病、包虫病、绦虫和吸虫感染。PZQ 目前被大多数仿制药行业配制为片剂剂型，剂量不同，例如 50、500 和 600 毫克（成人/儿童），并且具有年龄依赖性。PZQ口服分散片作为儿科剂量用于寄生虫感染的婴儿和儿童正在进行II期试验。 [6] Merck KGaA 和 Bayer AG 公司于 20 世纪 70 年代报道了 PZQ 的首次兽医用途，并于 1973 年获得了用于人类的专利。

化学上，PZQ是一类四氢异喹啉酮支架，可溶于DMSO、乙醇和氯仿。 已证明，使用流动化学技术可以使用毫克至公斤级的不同流动反应器生产各种喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉和熔融四氢喹啉。 化学技术在连续流反应器中的应用能够处理各种化学反应，例如 C-C 和 C-N 键形成、环异构化和 1,3-偶极环加成，以提供所需的杂环。 基于基于流动化学的喹啉类制备方法的意义，目前的研究工作初步集中于实现PZQ中间体的合成，并进一步延伸至PZQ驱虫药物的生产。 现有的 PZQ合成路线（图 [1]）涉及一系列化学过程以及在恶劣到最佳条件下使用昂贵、有害和有毒的化学中间体。 以苯乙胺为起始原料，化学试剂如 2,2′-(benzylazanediyl)diacetic acid, (2-isocyanoethyl)benzene, 2,2-dimethoxyethan-1-amine, glycinoyl chloride HCl, 2-aminoethan-1-ol, 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)acetyl chloride and hydroxymethyl polystyrene 作为酯和中间体用于生产 PZQ。 同样，吡喹胺和异喹啉甲腈类似物在独特的反应条件下，也得到了 PZQ。 此外，在单独的工艺下生产的苯乙胺中间体，在环化后，直接生成 PZQ。 单-N-取代的和 C1-取代的异喹啉 和双取代的异喹啉也生产 PZQ。还通过球磨和机械化学氮杂亨利方法实现了 PZQ 的大规模制备（最大对映纯度 >99%）。通常采用间歇工艺需要过量的硫酸和放热反应需要特别注意和更多的预防措施。 流动过程消除了露天处理腐蚀性试剂的危险，并且这些反应器可以有效地控制放热过程。连续流工艺具有新技术和较小的废水足迹的优点。 还开发了采用羟甲基聚苯乙烯作为关键中间体的PZQ的固相合成方法。

图1使用不同关键中间体的PZQ制备方法示意图

另一种方法是采用环己酰氯作为初始底物与2,2'-亚氨基二乙腈、甘氨酸乙酯、异喹啉-1-基甲胺反应制备PZQ； 然而，它们相应的中间体需要通过吡喹胺 (9) 的预环化或后环化过程来进行。 简而言之，方案 [1] 所示的 PZQ 完整合成路线之一是 通过将 2-氯-N-苯乙基乙酰胺 （由 2 和 18 反应制备）与 2,2-二甲氧基乙胺缩合，形成环化为吡喹胺所需的关键偶联乙酰胺中间体 。 吡喹胺 (9) 与环己酰氯进一步反应得到 PZQ。 PZQ类似物的去消旋过程是由吡喹胺与各种碳酰氯在不同的流动化学条件下反应引发的，对此进行了详细阐述。现有的 PZQ 制备路线大多涉及消耗盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、亚硫酰氯和水合肼等试剂，在合成过程中必须小心处理。 氨基乙醛二甲缩醛等原材料的成本也非常高，影响了PZQ的整体价格。 因此，流动化学被认为是合成有机化学中用于制造化学中间体和 API 的替代且有效的方法。Adekiya 等人综述了 PZQ 的一般制备方法。流动化学实验也取决于流动反应器、长度、泵、管尺寸、管体积、可扩展性和多个流动反应器的组合。 此外，PZQ 工艺需要腐蚀性试剂/酸，这是大规模生产的速率限制标准。 同样，PZQ 合成的间歇过程由多个步骤组成，这导致总生产时间增加。 因此，基于专业知识和微调 PZQ 合成及其中间体的意图，开发了一种连续流化学方法，该方法可缩短生产时间并适合大规模制造工业。

方案 1通往PZQ的常见高效合成路线

本文描述了使用连续步骤中的流动化学方法开发而无需分离中间体来制备PZQ，重点是减少总生产时间。 与传统的间歇工艺相比，该方法使用最少量的昂贵试剂，并且中间体和产物的产率很高。 为了实现 PZQ 的最终生产，使用了流动反应器/微型反应器的集成系统以多步骤的方式进行一系列反应。 本发明的 PZQ 合成方法优于现有路线，因为它不需要与固体物质分离，并且产物中间体在直接进入流动化学反应的下一阶段之前保留在溶液相中。 目前 PZQ 工艺开发创新方法的主要目标是尽量减少露天处理以及原材料、试剂、中间体和溶剂对环境和操作员的暴露。 这项研究的另一个目标是将二甲基缩醛和氨基乙醛等起始原料的摩尔量从2当量浓缩至1.2当量，从而降低生产成本。 它还减少了溶剂用量，减少了废物和废水的产生，并有可能满足绿色化学方法的要求。 重要的是，这种方法缩短了反应时间，并且被认为具有较少的下游工艺，这最终提高了整体工艺效率并使工艺更加经济。 微反应器为合成有机化学家提供精确的测量，例如调节化学过程中试剂/化学成分的浓度和温度、监测传热和传质，并对选择性产物形成提供高度的反应控制。 目前 PZQ 的流动化学工艺开发是使用 Vapourtec R 系列模块化流动系统进行的，该系统由 PFA（全氟烷氧基）盘管组成，配备活塞泵（0.20–50 mL/min，压力高达 42 bar）。 管式反应器由不锈钢、聚四氟乙烯和哈氏合金 C 盘绕而成，具有良好的传热传质能力，可用于大规模制备 PZQ。 另一方面，以连续方式维持连续流动化学反应不仅是有利的，而且还集成了在 PZQ 生产过程中有效发挥各自作用的多反应器设置。 例如，反应温度、反应器盘管长度和直径、加热/冷却系统、停留时间、混合器和在线分离等参数对于 PZQ 合成中涉及的每个步骤都至关重要。 考虑到流动化学特征以及现有 PZQ 制备方法的信息，开发了一种基于连续流动化学的 PZQ 合成方法，据我们所知，迄今为止尚未有报道。

大规模连续法制备 PZQ

根据优化的关键中间体和PZQ的流动反应条件，对整个过程进行了研究，以连续模式原位实现PZQ。 将 2-苯乙胺 (2)（5.0 M 在 DMF 中）以 4.54 mL/min 的流速和 2.6 M 碳酸钾（以 10.47 mL/min 的流速）在 0 °C 和 5 秒下引入管式反应器 将 DMF 中的 5 M 氯乙酰氯 (18)（流速为 5.0 mL/min）在 0 °C 下连续引入同一管式反应器，停留时间为 5 分钟。 2,2-二甲氧基乙烷-1-胺 (20) (8.86 M) 通过连接到前一过程输出的另一个剂量泵以 1.45 mL/min 引入，停留时间为 10 分钟，温度为 75 °C，然后洗脱混合物 使用乙酸乙酯萃取。 用HCl将乙酸乙酯溶液的pH调节至1-2，同时保持温度在10-15℃，过滤所得固体。 将粗过滤产物21在水中的1M溶液以6.4mL/min的流速和17.8M硫酸以1:10当量的方式在5分钟停留时间和70℃下连续泵入管式反应器以形成吡喹胺 （9）。 完成后，用冷水淬灭反应，并用 20% NaOH 溶液将 pH 值调节至 8-9。 将所得产物溶解在二氯甲烷中并向溶液中添加1.3当量三乙胺以得到0.5M浓度。 然后将 1:1.1 当量的 0.5 M 吡喹胺溶液和 7.3 M 纯环己酰氯 (17) 溶液以 13.28 mL/min 和 1.0 mL/min 的流速引入管式反应器中，停留时间为 7 分钟和 25 ° C。 然后用水猝灭反应，分离有机层，加入硫酸钠以除去水，然后蒸馏。 该流动反应过程提供了干重 242 g PZQ，收率 95%，HPLC 纯度为 99.5%。

图 基于连续流动化学的PZQ合成

知工艺中的一些缺点是使用氯仿等溶剂，氯仿是2类溶剂，被怀疑致癌，而且不环保。 此外，使用两当量或更多当量的氨基乙醛二甲缩醛(一种昂贵的原材料)，其中一个当量在反应中消耗，第二个当量作为废物损失，会影响商业规模生产的成本。 报道的最先进的工艺是间歇式工艺并且能耗很大。 这里描述的吡喹酮的制备方法采用了占地面积较小的流动反应器，能源效率高，并且需要较少的试剂当量。 此外，可选地，所有步骤都可以以伸缩方式进行，使得该过程更加经济。

总之，已经证明了一种用于制备 PZQ 及其中间体的新的连续流化学方法。 对温度、停留时间、反应器体积、当量、流速和溶剂进行了优化，以实现大规模高纯度的最大收率。 因此，流动化学继续吸引专注于原料药和中间体工艺开发的行业，并在未来开启广泛的应用。

吡喹酮的连续制备

将 2-苯乙胺（2；100 g）以 4.54 mL/min 的流速溶解在 1650 mL DMF（5.0 M DMF 溶液）中，并用 DMF（5.0 M DMF 溶液）将氯乙酰氯（18；100 g）稀释至 1770 mL ）以5.0mL/min的流速与碳酸钾（2.6M在水中）一起以10.47mL/min的流速连续引入到100mL体积的管式反应器中。 T=0℃时，在反应器中的停留时间为5分钟。 通过另一个泵以 1.45 mL/min 的流速在 75 °C 下引入 2,2-二甲氧基乙烷-1-胺（20；8.55 M），停留时间为 10 分钟。 收集完成后，加入EtOAc和水，将反应混合物搅拌10分钟，并分离各层。 合并有机层，用水洗涤，并真空浓缩。 将残余物溶解在 EtOAc 中，搅拌，并在 10-15 °C 下用 HCl 溶液将反应混合物的 pH 调节至 1-2。 通过过滤分离固体，然后以 6.4 mL/min 的流速加入水中以制备 1 M 溶液，并以 3.6 mL/min 的流速以 1:10 eq 的当量连续加入硫酸（纯 17.8 M）。 引入100mL的管式反应器中。 在T=70℃下，在反应器中的停留时间为5分钟。 通过TLC确认反应的转化。 将反应混合物在冷水中淬灭，并在 0–25 °C 下用 20% NaOH 溶液将反应物质的 pH 值调节至 8–9。 添加二氯甲烷并将混合物在室温下搅拌30分钟。 将有机层作为吡喹胺(9)的溶液用于下一阶段，并添加TEA(1.3当量)以制备二氯甲烷(0.5M)溶液。 将9和环己酰氯(17)(7.3M纯)以1:1.1当量的溶液连续引入100mL的流动反应器中，并分别以13.28mL/min和1.0mL/min的流速泵送 。 T = 25 °C 时，在反应器中的停留时间为 7 分钟。 记录反应的转化率并通过HPLC确认。 用水猝灭反应，用二氯甲烷萃取混合物，分离有机层并用碳酸钠溶液洗涤。 将有机层在低于50℃、600mm Hg真空下蒸馏，并将固体在甲醇-水混合物中搅拌，过滤，并在真空烘箱中干燥，得到吡喹酮。 干重：245克。 收率百分比：95%，HPLC纯度：99.5%。

Multi-step Flow Synthesis of the Anthelmintic Drug Praziquantel （2023）

DOI: 10.1055/s-0042-1751479