结构多样的苯炔和三嗪前体的模块化光化学流动合成

苯炔和相关的芳炔是经典的高能物质，在合成中具有广泛应用的悠久历史。 然而，尽管有多种合成路线可用于生成芳烃及其前体，但考虑到安全性、可扩展性和可持续性，没有一种路线是苯炔化学的理想入口。 在这里，我们报告了一种新的光化学流动工艺，可以高产率和高通量地生成苯炔前体，并且可以轻松分离出数克数量的产品。 该过程利用光激发硝基芳烃进行无催化剂光化学重排，其中涉及已完全表征的环状羟胺中间体。 所得前体通过第二个光化学流动过程转化为苯炔，在用叠氮化物和苯乙烯配合物捕获时产生杂环目标。 值得注意的是，当苯炔前体与仲胺反应时，通过第三次光流转化以良好的产率获得了多种芳基三嗪。 这代表了合成这些物质的模块化方法，避免使用具有潜在爆炸性的重氮盐。 最终，与批量处理相比，使用单个高功率 LED 光源（365 nm，可调节输入功率）的三种光化学流程具有明显的优势。 此外，悬垂羧基的官能化形成生物相关的芳基三嗪基酰胺组突出了这些独特且工业相关的三嗪实体的进一步应用。

芳炔是高反应性物质，在周环转化、多组分过程和键插入反应中具有多种应用。为了促进苯炔的使用，可在温和条件下活化的易于获得的前体至关重要。 在这种情况下，最常见的前体是基于ortho-TMS aryl triflates (Kobayashi's precursor)。替代品是邻氨基苯甲酸衍生物、卤代苯以及新提出的使用铊基团的形式脱氢。芳炔的生成和使用已被广泛研究。 近年来得到了广泛的探索，在批次 2b、和连续流模式中都有许多例子。使用连续流技术来有效生成和使用苯炔，以及学术界和工业界的一般合成化学，可以解释为 与批处理相比，它具有众多优势。 这些涉及有效混合、安全使用高反应性和/或有毒物质，以及多个反应伸缩的可能性。 特别是在光化学领域，流式处理有助于实现更可持续的方案，具有更好的产量和更高的生产率，因为 对微通道进行有效且均匀的照射。

最近，作者利用流动化学通过在光化学条件下生成和衍生苯炔来实现光化学和反应中间体的结合。 使用的首选苯炔前体(E)-2-(3-acetyl-3-methyltriaz-1-en-1-yl)benzoic acid (2 a)。 这项初步研究确实克服了与使用苯炔相关的一些传统问题，例如由于过程放热而导致的可扩展性困难，以及通过使用有利于化学计量化学试剂的光来活化前体。 然而，前体的合成仍然是本研究中耗时的部分，因为需要几个步骤，且产率适中且产物分离困难。 此外，在芳基部分上引入不同的取代基并不容易。 为了开发一种更可靠的方法来获取合适的光不稳定苯前体，我们发现了一种有趣但被忽视的方法，即o-nitrobenzaldehyde N-acylhydrazones (1 a–c) 可在光化学条件下用作苯炔前体（方案 1）。 然而，Maki 及其同事启发我们研究的原始报告强调了四环素和苯炔之间的环加成反应的产率很低，因此主要通过副产物（例如乙酰胺）的形成来检测。 由于这表明传统的间歇式条件不适合合成这种材料来合成苯炔，我们认识到需要努力利用现代流动技术与光化学处理相结合来实现这种有趣的方法。

Scheme 1 Previous uses of o-nitrobenzaldehyde N-acylhydrazones in batch and current work.

鉴于最近的研究展示了光激发硝基芳烃在不同氧化应用中的合成价值，因此我们希望研究光化学制备的连续过程以及随后使用的取代苯类物质组是否会建立这样一种方法作为一种有吸引力的替代方法 促进进入这一重要领域。

Scheme 2 形成苄炔前驱体的流动反应方案。

Scheme 3 苄炔前体在光化学转化中的范围。

苯炔形成

下一步涉及证明新形成的前体根据我们之前的方案在光解时产生苯炔。8 用（叠氮基甲基）苯测试化合物 2 b 和 2 c，与模型底物 2 a 相比，获得了类似的结果（产率分别为75 % 和 67%）。 然而，化合物 2 d–f 形成相应的环加合物的产率较低，表明氮原子上烷基的重要性。 此外，方案 5 显示了使用取代的苯炔前体和两个模型偶联配偶体时的结果。 选择叠氮化物和悉尼酮作为代表性偶联配偶体以形成官能化杂环。 产率适中，这可以通过相关苯甲酸衍生物的分离来解释，表明氮和二氧化碳的损失以不同的速率发生，而不一定产生苯类物质本身。 这种行为之前在相关邻氨基苯甲酸种类的文献中已有描述。在所有相关情况下，都观察到了区域异构体的混合物，其比率与文献中描述的 3 c13 和 3 h 的比率相似，除了 3 e，观察到对一种异构体的偏好（3:1，与报道的 1:1 相比）。15 尽管取代三环吲唑的产率适中，但这些支架代表了新颖且易于获得的结构，对药物化学家具有潜在的兴趣。

苯甲炔的形成和诱捕

三嗪合成

最后，我们希望报告一种基于光化学胺取代过程的新型三嗪合成方法，该过程由连续流动方案促进。 三嗪作为胺和重氮盐的保护基团具有多种用途。 特别是，它们在保护苯胺和选择性区分仲胺和伯胺方面发挥着重要作用。 制备这些结构的最常见方法是通过将苯胺转化为芳基重氮盐并随后与伯胺或仲胺反应，或者通过叠氮化物的烷基化。 芳基三嗪部分可以被许多不同的基团取代，例如叠氮化物、卤化物、羟基、腈、炔烃和芳烃。 此外，三嗪是众所周知的具有药用价值的化合物，因为它们能够烷基化 DNA， 作为有效的抗癌剂、抗真菌剂、止吐剂和抗菌剂具有不同的应用。然而，在芳基三嗪的邻位上存在作为多功能功能手柄的羧酸在文献中几乎没有报道。 这可能表明中间重氮盐存在爆炸分解的潜在风险。

研究发现，在仲胺存在下，在其他类似的光化学条件下照射苯炔前体，可通过乙酰胺基团的形式取代产生指定的三嗪。 Jewet 和同事还观察到，这些条件在紫外线照射下会产生重氮物质而不是苯自由基。在这种情况下，适当的 pH 控制对于实现所需的生物共轭应用至关重要。 在我们的例子中，水溶液的存在不会影响反应，但羧酸部分可能在研究的例子中发挥作用，即。 例如，通过与胺伙伴形成盐。 由于假定的重氮中间体在光化学条件下高度不稳定，我们认为开发具有严格停留时间控制的连续流动工艺对于在未来应用中开发这种新反应性至关重要。

总之，我们提出了一种新的流程方案，利用高功率 LED (365 nm) 在单个光化学步骤中合成不同的苯炔前体。 该方法不含金属和光催化剂，可以很容易地扩展到克量，并且适用于以其他方式难以合成的广泛目标。 潜在的机制涉及通过光激发硝基芳烃通过环状羟胺物质进行光化学重排。 所得的羧酸以良好的产率分离，并且已证明可扩展性。 光解后，苯炔物质被释放，与苯乙烯和叠氮化物发生偶联反应，形成苯并三唑和三环吲唑。 此外，苯炔前体可以在新型连续光化学过程中转化为各种合成上有用的三嗪。 至关重要的是，这代表了一种新的、直接的方法，可以以良好的产率获得多种三嗪系统，并且无需潜在爆炸性重氮盐的干预。 这些邻芳基三嗪及其相应的酰胺具有生物相关性，因为三嗪部分是当前药物中未充分利用的有趣基序。 通过连续流处理实现安全性、稳健性和可扩展性。

原文信息

Modular Photochemical Flow Synthesis of Structurally Diverse Benzyne and Triazine Precursors （2023）

https://doi.org/10.1002/adsc.202300414