布洛芬连续流全合成工艺

连续流反应器由于具有相当的稳定性，操作全自动化，自动记录等优点。具有很强的数据追溯性，非常便于品质管理，受到了FDA的青睐。FDA也推荐在药物合成中使用连续流反应器。

使用连续流反应器不仅能应用于关键步骤，而且能在药物合成的全合成中得到应用。比如，在明星药物格列卫的合成中，就可以全部使用连续流反应器来进行合成。以下是四种药物在连续流上进行全合成的案例。

布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。

布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗轻到中度的偏头痛发作期、偏头痛的预防、慢性发作性偏侧头痛、奋力性和月经性头痛、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。

反应方程式

反应器示意图

布洛芬的全合成（Angew.Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8547）

2009 年， Bogdan等[1]开发了布洛芬的三步连续流合成工艺 （图 3）。首先经傅-克酰基化反应, 在三氟甲磺酸（4， TfOH）的催化下，异丁基苯 （2）与丙酸（3）在 150 ℃条件下反应生成对异丁基苯丙酮 （5），接着 5 与原酸三甲酯 （TMOF） 和乙酸碘苯发生 1，2-芳基迁移反应生成中间体（6），然后在 KOH 的甲醇-水溶液中水解得到布洛芬粗品 （收率 68%），最后经简单重结晶得纯布洛芬，重结晶后的收率为 51%。该连续流工艺使用内径 320μm的管式反应器，占地面积仅几个平方厘米，粗品产率约为 9μg/min。

Bogdan等[1]在设计连续流合成工艺时，将其当作一个整体研究, 而不是把它们看作相互独立的一系列反应步骤的集合，希望可以省去反应中间体的分离纯化步骤，即要求在前面反应步骤中产生的副产物和过量的试剂须与下游反应是兼容的。过量试剂或副产物能在多个反应间兼容，该多步工艺就可连续进行而无中间环节干扰，既节省生产成本又提高时空效率。通过对照实验, 研究者发现在第一步傅-克酰基化反应中过剩的试剂三氟甲磺酸不影响第二步1,2-芳基迁移反应，反而可以促进该反应进行而无需再添加其他酸。因此该多步连续流工艺无需反应中间体的分离和纯化步骤。

连续流工艺放大具有在不同反应步骤中仍可保持精确温控的优势 （如图 3 所示， 3 步反应，3 个温度条件），而在大规模的传统釜式工艺中却难以进行类似的连续操作，并保证每一步反应中反应器空间温度均匀有效的控制。

尽管采用较为昂贵的试剂作原料影响了工艺的经济性，Bogdan等[1]的个工作仍被认为是多步连续流药物合成的标志性工作， 展现了连续流微反应技术在药物合成方面的巨大优势和潜力 [2]。

受 Bogdan 等[1]工作的启发， 最近 Snead 等[3]改进了布洛芬钠盐 （7） 的多步连续流合成工艺，工艺流程见图 4。在改进的工艺中，从起始原料到得到目标化合物 3 步转化仅需 3min，每步反应的收率都在 90% 以上，提升后的产率约为 135μg/min。其中所涉及的关键步骤与 Bogdan 等[1]所用方法相同（ 包括傅-克酰基化，1,2-芳基迁移和水解反应），此工作的重心在于探索使用便宜易得的原料（如丙酰氯、 AlCl3和 ICl 等） 和耦合在线分离纯化步骤，以降低原料成本和进一步提高生产效率。因为所用原料的上下游兼容性不好，连续流工艺中耦合在线分离纯化步骤非常必要。

改进后的路线使用丙酰氯代替丙酸、AlCl3代替三氟甲磺酸，用 ICl 代替乙酸碘苯[PhI(OAC)2]。细致调节丙酰氯与 AlCl3比例，可使它们之间形成某种稳定络合物，而不引起反应通道堵塞（Clogging）。傅-克酰基化反应强烈放热，在高温条件下，传统釜式反应操作存在较大安全隐患。而在连续流反应器内，在线持液量小结合微尺度高效热质传递特性，使得温度可以精确控制，极大降低了强放热反应过程不可控的安全风险。傅-克酰基化反应之后，往反应器内通入 1mol/L HCl 进行淬灭，得不互溶液-液两相混合物， 产物对异丁基苯丙酮（5）为有机相，含铝化合物进入水相。经膜分离器分离出产物 5 后，再通入原甲酸三甲酯和二甲基甲酰胺（DMF）的混合物，接着与 ICl 混合后在 90℃的管式反应器内发生 1,2-芳基迁移，然后用 NaOH的甲醇/水 （ 体积比 1∶ 3） 混合物溶液水解甲酯（6）（甲醇起到相转移底物到水相的功能），同时加入少量 2-巯基乙醇淬灭水相中的 ICl。最后收集粗产物，离线进行萃取等后处理，最后得到布洛芬的钠盐 （7）。

该改进的连续流工艺使用内径约 760μm 的管式反应器，能每小时生产 135μg的布洛芬，表明了流动合成的高效性，可实现单天百克级药物（194.16g/d）的合成。通过反应通道数目以及单元设备的叠加可有效地进行工艺放大实现高通量连续合成。

Reference

[1] BOGDAN A R, POE S L, KUBIS D C, et al. The continuous-flow synthesis of Ibuprofen[J]. Angewandte Chemie: International Edition, 2009, 48: 8547-8550.
[2] BAUMANN M, BAXENDALE, I R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry [J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2015, 11: 1194-1219.
[3] SNEAD D R, JAMISON T F. A three-minute synthesis and purification of Ibuprofen: pushing the limits of continuous-flow processing[J]. Angewandte Chemie: International Edition, 2015, 54: 983-987.