合成有机化学家流动化学现场指南

1. 简介

流动化学是合成有机化学中的一门学科，它使用不同试剂的连续流，这些试剂通过泵引入并在连续反应器中混合，例如活塞流反应器 (PFR) 或连续搅拌釜反应器 (CSTR)。与通常在圆底烧瓶中进行的传统批量处理相比，它具有多种优势，例如增强传质和传热、提高安全性、提高反应效率、减少浪费、更好的可扩展性和提高的再现性。因此，流动化学可以精确控制反应条件，并能够实时监测和分析反应动力学，从而产生高质量的产品和简化的流程。 这些优点导致学术界和制药、精细化学品和材料科学等各个行业越来越多地采用流动化学。

虽然毫无疑问流动化学具有许多优点，但它受到了合成界的怀疑，9因此它的实施经历了一个诱导期。 这可以归因于缺乏跨学科知识、感知复杂性和高投资成本。 事实上，流动化学是一个跨学科领域，需要化学和化学工程的知识。 然而，对流动化学这些原理的一些基本了解应该已经允许人们开始建立流动实验。 此外，“自己动手”组装流程设置、3D打印技术和廉价电子工具包的最新进展使技术变得更加直观、易于使用和经济实惠。 因此，近年来，合成有机化学中流动技术的采用不断增长。 随着光化学和电化学的兴起，流技术因其能够应对这些合成模式的可扩展性挑战而成为流行且不可或缺的选择。 流动化学还因其能够安全有效地与具有挑战性或危险的试剂进行反应的能力而受到青睐，从而扩展了化学前沿。

我们的实验室经常被要求帮助年轻的硕士生和博士生开始使用该技术。尽管他们一开始可能会感到害怕，但我们经常看到他们如何快速掌握概念并开始从流技术的研究中获益。 为了进一步提高流动化学在合成有机化学中的采用，本综述旨在为连续流反应器的使用提供一些基本指南。 目标是提供简洁的概述，帮助研究人员对该技术背后的原理有基本的了解，使他们能够从实验中获得最大收益。 我们重点介绍了三个相关示例来阐明每项基本原则。 我们的目的不是提供连续流动化学的详尽概述，而是为读者提供简单易懂的指南，以确定流动化学是否与其研究相关。 因此，我们的目标是让更广泛的合成界了解这项创新技术，并展示它如何以及何时能够发挥作用。

2. 传质（Mass transfer）

对于合成有机化学家来说，流动化学的第一个也是最有效的优势是改进的传质。 传质被定义为一种物质的净移动，例如由于扩散和/或对流，反应物之一在反应器内从一点到另一点。 换句话说，传质决定了反应混合物的混合程度：传质越好，混合就越有效。

该参数在多相反应的情况下尤其重要，例如气液反应，其中一种试剂需要通过扩散从一相迁移到另一相。

例如，Noël 和同事报道了通过流动中的氢原子转移光催化作用，利用气态轻质烃（即甲烷、乙烷、丙烷、异丁烷）进行光催化 Giese 型烷基化（图 1）。 在此，作者利用了 十钨酸阴离子 (DT, W10O324−) 作为一种多功能且廉价的基于多金属氧酸盐的氢原子转移 (HAT) 光催化剂：在紫外光照射下激活后，这种光催化剂可以均裂 C(sp3)–H 键，产生 C- 中心自由基，随后可用于各种合成目的。 虽然这种化学反应被证明在均质溶液（即单溶液相）的情况下是有效的，但气态烷烃的活化更具挑战性，因为它们在共同溶液中的溶解度有限有机溶剂。 直接的后果是，由于气体到液体的传质限制较差，目标化学反应特别缓慢。 作者通过采用流动化学来解决这一挑战：通过使用简单的背压调节器增加反应器中的压力，气态烷烃可以被迫进入液相，从而增加 C(sp3)-H 键激活的几率 的气体成分。 因此，当 CD3CN[thin space (1/6-em)]:[thin space (1/6-em)]H2O (7[thin space (1/6-em)]:[thin space (1/6-em)]1)在十钨酸四丁基铵和甲烷(20当量)存在下，在45巴压力下用紫外光(365 nm，150 W)照射烯烃1.1的溶液，得到相应的甲基化产物1.2 停留时间 6 小时后产率为 42%。 有趣的是，流动化学允许在高压下以及时、可扩展且安全的方式进行整个范围（38 个示例），这在传统的间歇式反应器中是不可能的。 最近，同一作者将该技术扩展到气态一氧化碳 (CO) 的 C(sp3)-H 羰基化，以良好至优异的产率获得不对称酮（41 个例子）。

图1 微流技术改善了气液传质，可用于气态轻烃的功能化。TBADT：四丁基脱钨酸铵;BPR：背压调节器;MFC：质量流量控制器。

另一个严重依赖微流技术提供的最佳传质的合成学科是闪速化学（flash chemistry）。闪速化学可以被视为流动化学的一个子学科，其中以高度受控的方式进行极快的反应，以产生所需的产物。 具有高选择性的化合物。 2016 年，Yoshida、Kim 及其同事利用这一概念，超越了非常快速的阴离子 Fries 重排，对邻位氨基甲酸碘苯酯进行化学选择性官能化（图 2）。 因此，当化合物 2.1 受到碘/锂作用时 交换，得到中间体2.2； 后一种化合物在室温下快速进行阴离子弗赖斯重排，得到 2.3。 为了超越这种重排并用亲电试剂功能化 2.2 的邻位，作者开发了一种芯片微反应器，其采用 3D 蛇形微通道设计，由六层紫外激光烧蚀的氟乙烯丙烯聚酰亚胺薄膜制成。 该反应器具有化学惰性，能够承受高压和低反应温度，而其体积仅为25纳升。 这种减少的内部体积使得混合时间极快（低至 330 ms），这对于用合适的亲电子试剂猝灭 2.2 以在其过早重排之前产生 2.4 至关重要。 当将混合时间延长至毫秒范围时，选择性已经发生逆转，有利于产物 2.3。 相同的技术已成功用于合成具有驱虫活性的生物活性化合物 Afesal，生产率为 5.3 g h−1。 总体而言，流动化学可以引导反应性，使其有利于分子间反应而不是分子内反应，而这在批量中是不可能的。

Fig. 2 Ultra-fast mixing provided by flow technology allows to outpace undesired anionic Fries rearrangement in the functionalization of iodophenyl carbamates at the ortho position. tR: residence time.

        第三个例子是默克公司的科学家报告了采用流动化学来解决与传质相关的问题，用于合成 verubecestat (MK-8931)。该药物预计将成为治疗阿尔茨海默病的突破性药物。 然而，在后期试验中，该化合物被证明没有益处，并且显示出更多的副作用。在他们最初的合成方法中，关键的中间体 3.3 是通过将化合物 3.1 衍生的有机锂与亚磺酰胺 3.2 在低温下反应来批量制备的。 条件 (≤60 °C) 具有中等测定产率 (73%)。 据作者称，这种适度结果的原因是混合效率低下：事实上，一旦阴离子 3.4− 形成，它往往会过度反应，将 3.2 去质子化得到 3.5−（图 3）。 这最终会导致变相的选择性和产量下降； 这对于混合时间长于反应时间的反应来说是典型的。通过切换到流动，并通过在其设置中加入不同的静态混合元件（Koflo Stratos™ 混合器），作者设法将选择性转向 所需的产物（3.3，5 g h−1，基于测定产率）并且超过了亲电子试剂的快速去质子化。 几年后，研究人员依靠流动化学将这一过程扩大到中试规模。

图 3 在工业环境中采用流动化学可以避免在合成3.3（用于制造verubecestat （MK-8931）的中间体）时出现不希望的快速去质子化。STM：静态管混合器。

3. 传热（Heat transfer）

微通道的高面积体积比使得传热比传统反应器(如圆底烧瓶)更有效。有了大的换热面，可以防止热点，减少热失控的危险。在有机合成的流动化学中，高效传热的主要好处是能够在等温条件和过热条件下进行操作。

微反应器的近等温行为使化学家能够精确控制反应的温度，从而提高化学选择性和更安全地处理放热反应，如硝化，卤化和有机金属基反应。例如，Noël及其同事报道了一种在流动条件下安全、可扩展地合成三氟酸二氮化碘铵的方法(图4)在许多芳基化反应中，二芳基碘鎓盐被广泛用作芳基亲电源，然而，该反应是高度放热的，在大规模进行时存在重大的安全风险。采用流动条件，放热反应的热交换效率高，可以安全进行。通过这种方式，在室温条件下，停留时间从2秒到60秒不等，作者从广泛的富电子和缺电子芳烃中获得了以克为单位的不同二芳硫鎓盐(44个例子)。

Fig. 4 Use of flow technology for the handling of the exothermic synthesis of diaryliodonium triflates. m-CPBA: meta-chloroperoxybenzoic acid.

同样，Alcazar等人报道了在40°C下使用流动的镁填充床反应器直接制备格氏试剂，这极大地扩展了这种强大方法的应用范围格氏试剂的合成通常需要低温(<0°C)以避免热失控的危险，但这种类型的合成可以在室温流动条件下轻松实现。此外，通过使用镁填充床流动反应器，可以生成新配制的格氏试剂溶液，并在随后的转化中立即消耗。作为这一特性的一个例子，Noël和同事开发了一种伸缩铁催化的C(sp) -C (sp3)交叉耦合转化，从而提高了产率和流动选择性。

图5 格氏试剂合成与铁催化交叉偶联反应相结合，在C（sp）–C（sp3）键形成。

        在流动反应器中增强传热的另一个好处是能够在增加的压力下处理过热反应，即将反应温度升高到溶剂的大气沸腾温度以上。即使在回流条件下，许多反应仍然很慢，但在这种过热条件下，使用简单的背压调节器（BPR）可以进一步提高反应速率。例如，卢非酰胺（rufinamide）是一种重要的抗惊厥药物，在专利和文献中得到了广泛的报道，其合成受益于这种过热效应。通过1，2-二氟苄基氮齐3.6的5，1-偶极Huisgen环加成反应与适当的亲二极试剂形成3，2，6-三氮唑前体6.3是合成卢非酰胺的关键步骤。Mudd和Stevens利用无毒且廉价的（E）-甲基3-甲氧基丙烯酸酯6.4作为亲偶极试剂，获得了所需的1，4-环加合物。44然而，该方法需要28小时的反应时间才能在135°C和无溶剂条件下实现完全转化，这带来了分解失控的安全问题，气体形成和批处理过程中伴随的压力积聚。Noël和Hessel提出了一种在210 °C和69 bar反应条件下的强化方法，显著提高了反应速率，并在仅1分钟的停留时间内获得了目标的2，3，6-三氮唑前体5.10。45此外，集成分离步骤的 5 阶段 3 步连续合成实现了 82% 的总产率和 9 g h 的生产率−1卢非酰胺前体。该过程最大限度地减少了高能中间体的分离和处理，同时最大限度地减少了水和有机溶剂的消耗。

图6 过热条件下卢非酰胺前驱体的5级多步流动合成示意图。乙二醇：乙烯四氟乙烯。

4. 多步合成（Multi-step synthesis）

在“单一、连续和不间断的反应器网络”中简化多种转换的可能性是流动化学提供的诱人的机会。事实上，批量多步合成是一项繁琐、耗时和劳动密集型的工作。例如，通常必须先纯化一个步骤的产物，然后才能执行后续步骤。相比之下，有机化学家可以使用单流、多步合成方法来加快他们的合成路线。然而，要取得成功，必须解决一些主要挑战，例如溶剂相容性和副产物形成，这通常需要在线纯化策略。

Jamison及其同事报告了抗生素利奈唑胺（antibiotic linezolid）的连续流动合成，通过结合七个连续步骤而不纯化任何中间体（图7A）。值得注意的是，所有步骤都是相互兼容的，既不需要溶剂更换，也不需要中间检查。整个过程涉及基于三个模块的收敛综合。在第一个模块中，将（+）-环氧氯丙烷7.1与三氟化硼醚酸盐在乙腈存在下作为化学计量路易斯酸反应，得到相应的Ritter产物;其次，在碱性条件下实现环氧化物形成得到7.2。其次，与第一个模块并行，通过S从硝基芳烃7.4获得苯胺7.3 N用吗啉氪和随后用钯填充床反应器进行非均相加氢。在第三个模块中，将含有7.2和7.4的链合并，在与N，N-羰基二咪唑（7.6）反应后得到利奈唑胺（7.5）。总体而言，利奈唑胺的合成率为73%，总停留时间为27分钟，相当于816 mg h的生产率−1.该协议展示了如何仔细调整反应条件和流动参数以加速药物的合成：值得注意的是，相应的批量合成需要60多个小时。

图7 流动化学在多步合成中的应用PAT：过程分析技术。TFAA：三氟乙酸酐。

有趣的是，多步流合成的概念也受到了制药行业的极大关注。与批量生产相比，连续制造在提高性能和安全性以及减少资本支出方面具有巨大的优势。当采用小批量连续制造（SVCM）的概念时，情况更是如此。在这种情况下，适合灵活环境的小型设备（例如标准实验室通风柜）以连续方式运行，以达到每天几公斤的生产率。例如，礼来公司的科学家报告了利用SVCM概念以千克规模合成prexasertib单乳酸一水合物（一种检查点激酶1抑制剂）的合成（图7B）从化合物7.7开始，与有害NH反应制得吡唑7.82新罕布什尔州2：与分批不同，流动方法只需要略微过量的肼，并允许最大限度地减少对操作员的暴露。在自动 20 L 旋转蒸发器中更换溶剂后，SNAr与吡嗪7.9进行反应得到化合物7.10，该化合物使用两个混合悬浮液，混合产物去除容器通过连续结晶纯化。除了省时之外，这种定制纯化解决方案还消除了操作员暴露于7.10（职业暴露限值为1 mg m）的可能性−3).最后，在脱落链丁二醇保护并形成乳酸盐后，得到普雷沙替布单乳酸一水合物（7.11）。总体而言，研究人员能够生产24公斤用于人体临床试验的药物。需要强调的是，在连续流动过程中广泛使用了过程分析技术（PAT），允许进行明智的过程调整，以确保高质量的最终产品质量。

作为最后一个例子，Ley及其同事通过利用固定化试剂，清除剂和捕获/释放技术的概念报告了生物碱oxomaritidine（7.15）的多步合成（图7C）。使用此策略，作者开发了一种自动流动序列，在不到一天的时间内产生oxomaritidine。首先，利用叠氮化物交换树脂将化合物7.12转化为相应的叠氮化物;流出的流被引导到含有聚合物负载的磷化氢的第二根色谱柱上。形成氮杂-维蒂格中间体并保留在色谱柱中的树脂上。同时，苯甲醇7.13通过采用预填充的四甲基培鲁酸铵柱氧化成醛，随后流通过含有氮杂-Wittig中间体的柱形成目标亚胺。然后还原后一种化合物，在手动溶剂切换后，将仲胺三氟乙酰化。在最终序列中，氧化酚偶联，N-脱保护和自发环化提供了靶向的氧马里替丁。有趣的是，固定化试剂的使用减少了平台所需的泵总数，降低了整个流动方法的成本。然而，这种策略的一个潜在缺点是，整个过程的生产率取决于填充床滤芯中装载的固定化试剂的数量，并受到其限制。

5. 光化学（Photochemistry）

连续流动技术在合成活动中通常与光化学和光催化相结合，使其成为流动化学最受欢迎的应用。光吸收受朗伯比尔定律控制，导致光强度在通过含有光子吸收分子的反应混合物时迅速下降。因此，反应器的中心几乎没有接收到光，从而形成了一个没有反应发生的“暗区”。通过利用微反应器技术，整个反应混合物经历相同的光强度，从而缩短反应时间，减少有害副产物的形成并提高生产率。

Noël及其同事报道了使用流动化学开发一种可扩展和加速的方案，通过十钨酸盐光催化HAT形成C(sp3) -H键的正式胺化(图8)为了实现C-N键的形成，作者利用氮杂二羧酸的氢烷基化在流动中传递boc保护的肼定制的光化学反应器由全氟烷氧基毛细管反应器(PFA, 750 μm ID, 5 mL体积)组成，由风扇冷却，由6个可调光的高强度UV-A片上led照射，最大光功率为144w。当含有8.1和8.2的CH3CN/HCl0.1M 7[薄间距(1/6-em)]:[薄间距(1/6-em)]1溶液在TBADT (0.2 mol%)存在下辐照(λ = 365 nm, 144 W)时，化合物8.3的收率为73%(对应于12 mmol h−1)。有了这项强大的新技术，作者通过简单地调整流量和毛细管长度，将8.3公斤/天的生产率提高到2.15公斤/天。此外，还开发了缩合法合成吡唑(8.4)和酞嗪酮(8.5)。总的来说，与批量方法相比，流动方法可以提高反应效率，在单个光化学微反应器中实现小规模(1 mmol)和中试规模(>1 kg)的操作。

图8 流动技术可实现C（sp3）–H 键。

另一个最近的例子涉及通过流动中的伸缩方法对未激活的C(sp3) -H键进行模块化烯丙化(图9)在此，作者将十钨酸盐光催化与经典的霍纳-瓦兹沃斯-埃蒙斯(HWE)烯烃化学结合起来，利用流动化学固有的模块化，在烯丙基官能团上附加氢烷烃。首先，将由丙烯酸酯9.2、苯二唑9.1和十钨酸盐组成的乙腈溶液作为光催化剂，注入装有60 W UV-A LED光源(λ = 365 nm)的Vapourtec UV-150光化学反应器(tR = 5 min)中，生成相应的Giese加合物。相比之下，当同样的反应在批量进行时，仅在20小时后达到完全转化。其次，含有Giese加合物的流程随后与含有LiOtBu和多聚甲醛的流程合并，以进行HWE烯烃。通过这样做，烯化产物9.3的总收率为70%，无需中间纯化。所开发的两步流程随后可以扩展到各种脂肪族和芳香醛，以及氘化多聚甲醛，以制备各种高功能化的烯丙化化合物。这些部分很难通过传统的自由基烯丙化方法制备。

Fig. 9 Use of flow chemistry to devise a flexible approach for the installation of allyl moieties at strong aliphatic C(sp3)–H bonds.

作为最后一个例子，默克公司的科学家报告了一种可扩展的连续流光化学工艺，用于中间体10.1的溴化，这是生产用于治疗肾细胞癌的药物贝组替凡(belzutifan)(图10)所必需的。在传统的合成路线中，以偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，以试剂10.2为溴源，实现自由基溴化。在这些反应条件下，10.1相对不稳定，会发生突然的二溴化和脱氢。用蓝光代替AIBN，可以方便地停止反应，在3分钟内得到91% LCAP(液相色谱面积百分比)的产品。采用流动技术，分三步逐步扩大工艺规模。在第一步中，3.5 kg的10.1在88 LCAP下转化为10.3，停留时间为3.75分钟，检测收率为94%;第二步，50kg的10.1在91 LCAP下转化为10.3，停留时间为1.5分钟，检测收率为93%。最后，研究人员采用了一种计数方法，每天提供超过100公斤的产品(91 LCAP和94%的分析收率)。在这种情况下，流动化学提供的合成优势是提高了化学选择性，因为它可以精确控制反应时间，从而防止了不希望的反应，如10.1的过溴化。

图10在工业环境中采用流动化学来提高化学选择性和促进合成10.3的可扩展性，10.3是合成belzutifan的中间体。

6. 电化学（Electrochemistry）

另一个从采用微流体技术中受益匪浅的领域是电化学。根据定义，电化学反应是非均相反应过程，因为它们依赖于电极表面和溶液中分子之间的氧化还原事件。因此，从bulk到电极表面的传质成为一个非常重要的考虑因素。然而，使用微流体设置，由于较大的表面体积比，传质不良的影响可以最小化。值得注意的是，微反应器中的小电极间距离减少了观察到的欧姆压降，从而能够净减少反应混合物中所需的支持电解质量。

Buchwald，Jensen等人之间的合作努力导致了μRN-eChem（微流体氧化还原中性电化学）细胞的开发，以执行氧化还原中性转化（图11）。虽然这些转化原则上可以在光氧化还原催化条件下运行，但使用光催化剂可能会带来一些不便，例如氧化还原电位的调整具有挑战性，使用昂贵的过渡金属以及光催化剂在操作条件下的不稳定性。流通池由两个激光微加工的玻璃碳电极组成，由厚度减小（25 μm）的FEP垫圈隔开。由于电极间距离短，可以减少电极间迁移所需的时间（由以下等式控制：t = d2/D;d：电极间距离，d：分子扩散率）显著，使其比电解时产生的开壳中间体的寿命短，这为高效氧化还原中性歧管铺平了道路。例如，作者将Kolbe电解与芳烃还原相结合，通过利用持续的自由基效应来开发脱羧芳基化。因此，芳烃11.2在阴极处被还原，产生持久性自由基阴离子11.2˙−;后者自由基中间体向阳极迁移，Kolbe电解产生瞬态烷基自由基。随后发生自由基-自由基阴离子偶联，使脱氰后得到芳基产物11.3。有趣的是，小的电极间间隙也减少了欧姆压降，从而消除了对额外支撑电解质的需求。类似的方法可用于不同的烷基自由基祖细胞（例如，芳胺或三氟硼酸盐）。

Fig. 11 Microfluidic electrochemical cells with short inter-electrode gaps enable redox-neutral transformations in the absence of supporting electrolytes. GC: glassy carbon.

        Baran及其同事使用流动电化学方法合成化合物12.2，这是合成含环丁烷的四硝酸酯的中间体（图12）。其中一种化合物，即环丁烷-1，1，2，2-四基四（亚甲基）四硝酸酯（12.3），被证明是一种有价值的潜在可熔浇注能剂。由于合成12.2的原始路线在安全性和费用方面提出了一些问题，75作者渴望找到更实用的替代方案。合成化合物12.1，先由美德鲁姆酸开始，然后酸性水解;接着，采用电解条件促进环化，得到化合物12.2。在最初的路线中，后一步是分批进行的，并且需要在相对较小的尺度（克级）上使用昂贵的电极（例如，Pt）。然而，作者设法通过使用廉价的电极将反应转化为120克规模的流动：一个石墨阳极和两个不锈钢阴极，以单极方式连接。在 10.2 A 的恒电流条件下，在 5 小时内达到完全电解，提供约 100 g 的 12.2（分离后产率为 85%），这相当于 10.1 g h 的生产率−1.相比之下，当反应在5 g规模上分批运行时，生产率为0.75 g h−1实现了。最后，通过Red-Al还原和酯化反应将化合物12.2转化为12.3。总体而言，流动化学在这种特定情况下能够直接安全地扩大增值中间体（12.2），这应该有助于开发12.3的安全工业过程。

Fig. 12 Flow electrochemistry facilitates the safe scale-up of a promising melt-castable energetic intermediate. C: graphite electrode; S. S: stainless steel electrode.

流动电化学对化学工业也极具吸引力，因为它能够使用来自太阳能和风能的“绿色”电力。此外，电极间间隙的减小带来了一系列降低电化学反应成本的优势。事实上，促进反应性所需的电压通常较低（由于过电位降低），这也允许减少昂贵的支持电解质的量，从而促进纯化过程。与间歇式电化学相比，流动电化学也更安全，因为它可以实现更严格的热管理控制，避免热失控，由于其连续性，它还可以防止死区（即反应器中反应混合物停滞的区域）的发生。

最近，默克公司的科学家开发了一种可扩展的流动工艺，用于硫醚的选择性阳极氧化。在此过程中，硫醚（13.1）被氧化成相应的砜（13.2）（图13）。化合物13.1是候选药物的片段，但其与经典氧化剂（例如，氧酮，间CPBA，高碘酸盐或钨酸盐）的化学氧化导致相应的亚砜和砜的复杂混合物。经过短暂的批量反应优化后，作者通过利用再循环模式操作成功地将他们的方案转化为流动。通过系统地增加电极表面积，同时保持电流密度和电子当量恒定，可以将该过程从克级逐渐扩展到千克级。最终，可以使用 1.11 厘米准备 13.2 公斤的 1600 公斤2电极并施加 30 mA cm 的电流密度−2，电流为 48 A，4.5 F mol−1，大约19小时的加工时间，因此符合试生产标准（每天1.21公斤）。

Fig. 13 Adoption of flow electrochemistry in an industrial context for the highly scalable, selective anodic oxidation of thioether 13.1. trecirc: time of recirculation.

7. 安全

除了微反应器的快速传热和传质技术外，由于反应器体积小和反应条件的精确控制，该过程的整体安全性大大提高。危险反应，甚至在常规条件下不可能的反应，可以在流动条件下以相对较低的风险进行，例如涉及有毒、反应性气体和爆炸性试剂的过程。

在现代合成实验室中，有毒和危险气体的使用受到高度限制。为了进行基于气体的转化并获得良好的结果，需要带有多个探测器的专用高压气体反应器。这就是为什么直接使用分子氧的原因作为一种简单的绿色氧化剂，不鼓励在传统的批处理系统中使用。然而，Noël等人开发了一种简单，选择性，安全的去脱钨酸盐光催化C（sp3流动条件下的 ）–H 键（图 14）。氧气流由质量流量控制器（MFC）输送，并与注射泵注入的液体流合并，在连续流光反应器（PFA管，内径750μm）中提供均匀的分段流态。3400 至 9000 m 的典型界面区域2m−3可以通过泰勒再循环模式获得导致氧气和液体溶液之间的理想混合。在90分钟的停留时间和5摩尔%TBADT负载内，作者证明青蒿素（14.1）可以用这种方法转化为其天然衍生物青蒿酮-9，产量为59%（14.2，5毫摩尔量）。此外，大多数活化和未活化的脂肪族键（30个例子），如（−）-氨溴氧化物14.3，孕烯醇酮乙酸酯14.4，桉树醇14.5和（+）-镰内酯14.6，可以选择性氧化，产率为中度至极佳（43-91%）。

Fig. 14 Decatungstate-mediated C(sp3)–H oxidation with oxygen in continuous flow. TBADT: Tetra-n-butylammonium decatungstate.

除了安全处理流动中的有毒试剂外，微反应器技术还允许生成和利用敏感的反应中间体，而无需存储危险数量的材料。例如，三氧化二氮（N2O3）是一种强大的亚硝化试剂，具有吸引人的原子经济性，但它仅在低温条件下和NO气氛下稳定。此外，纯N2O3的亚硝化速度快，放热程度高，这限制了其在实验室和工业中的使用。最近，Monbaliu等人开发了一种用于合成和使用无水N2O3溶液的连续流动方法，最大限度地减少了与这种有毒气体和放热反应相关的安全问题(图15)。无水N2O3溶液(高达1 M)在流动装置中生成，使用NO和O2流作为起始材料。采用缩合法合成了两类n -杂环化合物(即苯并三唑15.1和3-取代酮，>30个)，收率中等至优异(54-99%)。

图15 连续流设置，用于生成 N2O3以及随后在综合相关环境中的使用。CV：止回阀;6PV：六位开关阀。MFC：质量流量控制器。

重氮盐通常不稳定，在合成转化过程中会产生大量氮气，在批量系统中扩大规模可能会出现问题，并引发许多安全问题。诺华的化学家报告了一种可扩展的多步骤连续流程合成2h -吲哚的方法，其中危险的重氮盐和叠氮化学物质以200克的规模安全地处理(图16)关键中间体2h -吲哚唑16.5用于合成化合物16.6，这是一种治疗自身免疫性疾病的高效选择性抑制剂。研究人员首先以氨基醛16.1为合成原料，采用亚硝酸钠与三氟乙酸重氮叠氮化工艺，再与叠氮化钠在较低温度下反应得到叠氮化16.3。研究人员没有分离后一种化合物，而是在二氯乙烷中获得0.3 M的叠氮化物溶液(产率91%，生产率14.1 g h - 1)。叠氮化物溶液进一步浓缩至0.45 M后，与胺16.4通过两个10 mL铜圈进行环化反应，得到纯度为94%、收率为95%(总收率为86%)的吲哚唑16.5 217 g。然后使用16.5，在后续步骤中无需额外纯化即可获得高质量和可接受收率的目标化合物16.6。值得注意的是，连续流动程序适用于扩大规模，只需稍加修改，在每公斤规模上提供16.5。

图16 吲唑16.5的连续流动合成，涉及含有重氮盐和叠氮化物生成的三步合成序列。三氟乙酸：三氟乙酸。

8. 可扩展性

在大规模生产中使用流动化学与传统的批量化学相比有几个优点，其中包括在不牺牲反应性能的情况下更容易将实验室规模的反应适应于更大规模的生产。有两种方法可用于扩大流动化学反应的规模:增加数量和增加尺寸。增加数量涉及到增加微反应器中通道的数量，而增加尺寸则涉及到增加通道的长度和/或直径。这些策略可以用微反应器体积的数学公式来描述，其中V、N、L和D分别代表反应器的体积、通道数量、通道长度和通道直径。

瑞德西韦是美国FDA批准的第一种COVID-19药物，由于COVID-19大流行的迅速蔓延，它一直备受追捧。迈向瑞德西韦的合成途径始于卤代吡咯基三嗪胺17.1与苄基保护的D-核糖内酯17.2的C-糖基化，以获得关键中间体17.3，这被认为是大规模生产的障碍。88,89所报道的使用有机锂试剂的有机金属步骤由于其快速和放热特性，通常需要较长的添加时间和低温，同时从流动系统的增强质量和传热中受益最大。Kappe等人报告了一种五步连续流动过程，促进了这种高度放热的C-糖基化（图17A）。在将报告的反应条件转化为流动之前，他们分批重复反应以排除潜在问题，例如在第一步中加入1，2-双（氯二甲基硅基）乙烷（BCDSE）后直接形成固体。沉淀被认为是杂环17.1的质子化副产物，其形成将导致微反应器堵塞。在环境温度下，确实在大约5 s内观察到固体，只留下一个狭窄的窗口来添加用于清除HCl的碱。如此短的停留时间在流动中很容易实现。通过对反应顺序的仔细分析和对工艺参数的精确控制，作者在中等温度（-60°C）下实现了17%的糖基化产物3.30的产率，总停留时间仅为8 s。进一步证明了稳定且可扩展的过程持续2小时（图17B），提供8.5g h的通量−1（10.4 千克 L−1h−1时空产率），反应器体积仅为 0.815 mL。这些结果表明，利用流动中的一般放大策略（例如数量增加），有可能实现更高产量的关键糖基化中间体17.3和瑞德西韦。

图17 生成瑞德西韦中间体的连续流动过程。LDA：二异丙基酰胺锂。

数量是流动化学放大的常见策略，因为它能够保留与微环境相关的流体动力学和传递特性（例如，混合、传热、辐照效率）。这允许在与单个微反应器相同的条件下发生反应。Kim及其同事介绍了一种超快亚秒级化学的放大过程，通过16个数量的印刷金属微反应器（16N-PMR）合成药物支架。如前所述，与有机锂试剂的反应快速且高放热。为了精确控制锂化中间体，最佳停留时间约为 16 ms，流速为 7.5 mL min−1使用，这在微反应器中产生了显着的压降。为了解决这个问题，作者开发了一种具有更大圆形通道直径的改进微反应器，在相同的流动条件下将压降降低了28倍（图18A）。在模拟了内部分叉分布器的不均分布因子（<1%）后，制造了具有验证结构的单片4N-PMR，并通过超快化学进一步证明了这一点，使84种产品的产率为99-12%。为了进一步扩大这种类型的化学应用，通过连接四个16N-PMR和四个带有4/1英寸管的外部流量分配器来组装8N-PMR（图18B）。16N-PMR模块表现出1-2 g（最小值）的高输出效率−1（每天约3公斤）三个药物支架18.1b-18.3b。

Fig. 18 Scale-up strategy for an ultrafast sub-second flash chemistry exploiting aryllithium intermediates using numbered-up 3D-printed microreactors. 

        除了被动微反应器（利用泵提供的流动能量诱导混合）外，还通常使用利用外部能量的主动微反应器，特别是用于扩大异相化学规模。已经报道了多种类型的主动连续反应器，例如rotating disk reactors,oscillatory flow reactors,thin-film rotating reactors,98 CSTR99和ultrasonic reactors。为了证明这种流动化学技术的优势，Van der Schaaf和Noël等人报告了一种高通量光化学转子 - 定子旋转盘式反应器（pRS-SDR），以增强气液传质并执行α-松油烯的大规模气液光氧合（19.1）。93上一份报告103,104一些批次和流动的初步实验（将选择性从50%提高到70%）表明，更好的光照射和传质对这种转化至关重要，由于过氧化和三重态氧氧化而遭受有害的副反应。此外，由于气体分散性差以及与顶空富氧环境相关的危险情况的可能性，在间歇系统中扩大气液氧化化学规模具有挑战性。开发的pRS-SDR可以通过位于短距离（1-2 mm）的两个定子之间的快速旋转盘实现气液相的高效分散和快速混合（图19A），从而提高传质速率，105有利于气液转化。反应溶液通过 120 W 白光 LED 光源从石英窗口照射，发光体积为 27 mL。在研究了所有反应参数（例如气液比和转速）后，蛔虫1.1的生产率为每天19.2 kg（87%产率和90%选择性），停留时间仅为27 s，这令人信服地证明了在pRS-SDR中获得的增强传质速率对于实现出色的多相变至关重要。

Fig. 19 Scale up of the [4 + 2] cycloaddition between terpinene and photochemically generated singlet oxygen using rotor-stator spinning disk reactor technology.

9. 高通量实验和自动化（High-throughput experimentation and automation）

通过将高通量实验(HTE)与过程分析技术(PAT)相结合，可以高效地利用丰富的数据对连续流反应进行优化(图20)。这种集成的结果是快速数据采集，闭环实验，并提高了有机合成在流动中的发现和再现性，从而导致数据驱动或算法驱动的自主实验。

图20 自动化和模块化连续流平台的一般配置。

基于批处理的 HTE106,存在一些限制，例如缺乏压力和温度筛选，需要非挥发性溶剂以及交叉污染的可能性。相比之下，辉瑞研究人员表明，只需添加一个背压调节器，就可以有效地处理带有两个 LC/MS 仪器的基于流动的 HTE，以在高压和高温条件下筛选数千个 Pd 催化的铃木-宫浦偶联，从而能够以每天超过 5760 个样品的速度产生包含 1500 个反应的大型数据集。

Stephenson及其同事还为基于液滴的HTE开发了一种基于液滴的微流体平台，以生成与药物相关的化合物库（图21）。该平台利用振荡流光反应器和电喷雾电离质谱（ESI-MS）来分析反应。ESI-MS的通量为每秒0.3个样品，可检测到37个命中条件，21个选定的反应中有1个通过产物分离成功验证。这种基于液滴的方法可以快速发现光化学反应并生成流动化合物库（例如，21.1–21.3）。

图 21 开发基于液滴的 flow-HTE 平台，以节省时间和资源高效的方式准备 API 库。

越来越多的研究人员一直在探索自动化伸缩多步流动合成，一种常见的方法是以线性顺序组合模块化单元设备，称为“乐高类合成”。过程分析技术（PAT）工具和高级数据分析模型的集成可以进一步提高对反应的理解并加快优化速度。也有关于独特方法的报道，例如具有中央枢纽和单个反应器的激进合成器，能够储存化学中间体并消除先前步骤的限制。使用这种策略，制备了几种卢非酰胺类似物，而无需对系统进行物理重新配置。

        另一种方法结合了固相合成和连续流动化学，以执行活性药物成分（API）的自动多步合成（图22).在该方法中，起始材料共价连接到固体载体上，并通过使用不同试剂的顺序处理进行生长，避免中间分离和相容性问题。紧凑的系统设计，包括多位置选择阀、泵和不锈钢柱式反应器，能够在65小时内以32%的分离率进行prexasertib的六步合成。这些程序被转换为计算机化学配方文件（CRF），并成功用于合成23种prexasertib类似物，产率为中等至良好（例如，22.1-22.6%，49-70%）。

图22 prexasertib及其衍生物的自动SPS流合成示意图。

除了使用人工干预来完善自动化连续流平台外，算法驱动的优化作为一种探索高维化学空间并以更少的实验实现最佳条件的方法，在学术界和工业界都受到了极大的关注。应用于自我优化实验的算法主要有三种类型： 局部优化算法，例如实验设计 （DoE）和内尔德-米德单纯形，全局优化算法，如SNOBFIT和贝叶斯优化，以及深度学习算法，如深度强化学习。

Jensen等人是这个不断发展的领域的先驱，他们开发了各种版本的自动连续流平台，包括冰箱大小的可重新配置平台，一个“即插即用”的平台，和一个机器人平台。他们的最新开发是贝叶斯优化驱动的自动化机器人流平台，其中包括计算机辅助合成规划（CASP），多目标优化和机器人增强的多步合成（图 23）。为了证明该平台的强大功能，作者使用开源CASP软件（ASKCOS）和人工评估合成可行性，为分子sonidegib 23.4选择了高排名的合成途径。然后在模块化平台上优化该途径，该平台包括一个快速移动的 4 轴龙门机器人、两种类型的反应器（加热床和填充床）和三个分析模块（在线 FT-IR、LC-MS、HPLC）。在使用贝叶斯优化算法的多步活动中考虑了五个优化变量（两个分类参数，即活化试剂和偶联反应器体积，以及三个连续参数，即活化时间、23.1[薄空间 （1/6-em）]：[薄空间 （1/6-em）]23.3 比率和偶联温度）和两个目标函数（sonidegib 的产率和生产率）。 在 15 小时内总共 13 次实验（8 次初始化和 7 次细化运行）中，该算法确定了同时具有高产量和产品生产率（93% 产率，7.4 g h ）的最佳条件−1），展示了机器学习、自动化和机器人技术增强手动实验的潜力。

图23 在自动化机器人平台上贝叶斯优化算法驱动的Sonigib多步合成的总体方法。

最后，自动化和基于流的高通量实验 （HTE） 平台的集成可实现快速和大规模的数据生成，为数据驱动技术打开大门用于发现有价值的反应性见解并探索新的合成策略。为开放反应数据库做出贡献或遵循公平原则在数据共享方面将进一步促进数据科学在有机合成中的整合。随着该领域的不断发展，它在闭环实验和合成操作完全自主方面具有巨大的潜力。

10. 结论

合成化学一直是发现新药、材料和精细化学品的主要参与者。虽然合成化学家的主要关注点一直是开发新的反应性概念，但反应器一直被社区系统地忽视。然而，如本综述所示，流动化学具有诸多优势，可以在合成有机化学中突破界限并释放出独特的反应性和选择性。流动反应器不仅使新的合成路线成为现实，而且可以快速跟踪它们从实验室到大规模生产的过程。而且，随着流动化学家掌握化学和工程原理，它们成为实验室发现和生产工程之间的宝贵纽带。

通过这篇综述展示了流动化学如何与方法学开发相结合，我们旨在为那些渴望深入研究的人提供有用的现场指南。随着人们对流动化学的兴趣持续增长，我们期待对合成有机化学进行更多的探索和优化。我们相信流动技术将成为每个化学实验室的必备品，并且与经典的圆底烧瓶一样熟悉。

A field guide to flow chemistry for synthetic organic chemists （2023）

DOI: 10.1039/D3SC00992K