结晶工艺的连续化操作

结晶是化学反应结束的后处理过程，如今企业为简化操作流程、降低运行成本、提高生产效率、增加安全性，已逐步使用微通道反应器、管式反应器等连续化反应设备来代替反应釜等间歇设备，而与此相配套的后续处理设备也在向连续化操作靠拢。

通过对结晶温度、停留时间、搅拌速度等参数的研究可发现：与传统间歇操作的结晶工艺相比连续结晶具装置利用率高、运行效率高、运行成本低、结晶时间短、操作简单、结晶率高等优点。因而在制药行业和化工行业越来越受到欢迎。

1 连续结晶技术

1.1连续结晶技术的气源

在70年代的早期，Ｒandolph和Larson通过长时间的尝试和努力，依据粒度衡算和晶粒密度的基本原理并通过深入的分析和探讨产品的粒度分布和结晶器的实际参数和操作步骤，将其应用到工业结晶的实际过程中，促进了连续结晶技术在工业生产中的发展。在经过了长时间的努力之后，连续结晶技术成功的被应用到更多更广泛的生产领域中，如蔗糖、葡萄糖、谷氨酸生产等工业。

1.2连续结晶技术的主要特征

在连续结晶技术中，最为突出的特点是其可以连续的投入物质材料，并且可以实现连续的排料，有效的减少了药物生产的时间，提高了制药生产的效率。其次，结晶技术可以极大程度的提高药物的提纯度，有效的分解出药物中的杂质，得到的药物质量较高。此外，连续结晶技术还可以有效的保证药物的活性，减少能源的损耗等优势。

2 几种连续结晶器

2.1强制循环结晶器

强制循环结晶器一种晶浆循环式连续结晶器，结构如图1所示。操作时,料液自循环管下部加入，与离开结晶室底部的母液混合后，由泵送往冷却器。混合液在冷却器降温产生过饱和度，然后进入结晶器。晶体在结晶分离器里生长，通过下端晶体淘洗器排出。强制循环结晶器生产能力大，结构简单、容易操作，但产品的粒度分布较宽。

2.2 DTB型结晶器

DTB型结晶器即导流筒-挡板结晶器，是一种晶浆循环式结晶器，结构如图2所示。原料液与循环浆液混合，首先通过外部的冷却器进行冷却形成过饱和溶液，然后经过循环泵进入结晶器。在结晶器内，晶浆料液通过内置的推进式搅拌器从内导流筒的底部上升，至液面处与过饱和度最大的区域接触，消耗掉过饱和度。又沿着内导流筒和外导流筒之间的环形局域下降，在结晶器筒体和外导流筒之间的环隙处，晶浆液和澄清液分离，晶浆液继续向下循环。澄清液从外环隙进入细晶消除装置溶解掉过量的细小晶核，这保证了晶核不会过量，使得晶体的粒度分布较均匀。

2.3奥斯陆型结晶器

又称为克里斯塔尔结晶器，简称OSLO结晶器，一种母液循环式连续结晶器，结构如图3所示。OSLO结晶器是一种具有粒度分级的流化床结晶器，分为过饱和度产生区域与晶体生长区两处。冷却式OSLO结晶器在循环管路上增设列管式冷却器，母液单程通过列管向上方循环，浓的料液在循环泵前加入，与循环母液混合后一起经过冷却器冷却而产生过饱和度，再通过垂直管道进入悬浮床使晶体得以成长，逐渐形成结晶，体积较大的颗粒首先接触过饱和的溶液优先生长，依次是体积较小的溶液，长大后的结晶沉于结晶器底部。为使结晶产品的粒度尽量均匀，将沉降来的部分母液加到淘析柱底部，利用水力分级的作用，使小颗粒随液流返回结晶器，而结晶产品从淘析柱下部卸出。

 连续结晶优势及应用实例

过实际的调查结果发现，连续结晶技术与传统的间歇性工艺相比，在产品产量、生产时间、结果重现性、可控性以及设备占地面积等方面具有一定的优势。

3.1提高生产效率、缩短生产时间

Justin L Quon 等科研工作者对半富马酸阿里克伦多级连续结晶进行研究和记录，并对其现象和结果进行分析和探讨。具体的实验装置如图4所示。

通过对其反应进行观察和分析，发现连续结晶技术得到的晶体的外在形态、粒数的密度等参数与传统的间歇性技术得到的晶体产品相一致。同时，在保持高产率和高纯度的前提下，对比两种技术的生产时间，发现连续结晶技术明显的提高了生产效率，缩短了生产的时间。Alejandro J Alvarez 等科研工作者通过对环孢霉素的多级连续结晶过程进行了研究和探讨。具体的操作流程如图5所示。如图5所示，对比间歇性结晶的过程，得出:在相同的条件下，通过使用连续结晶技术得到的产品数量和产品的纯度都要明显的高于间歇性结晶技术。此外，Alejandro J Alvarez等人还对回流的多级连续结晶进行了研究，从实验结果和现象中分析得出，带回流的多级连续结晶的产品生产率要明显的高于间歇性生产技术。

3.2可控性

连续结晶的另一个特色是能够有效的控制产品的性质，简称为可控性。连续结晶可以通过与分级排料、细精消除，以及清母液溢流等结合使用，可以实现提高粒径分布窄、粒度分布均匀的药物产量的目的，有效的改善和提高了药品的质量。

通过进行实际的操作，对比间歇性和连续性结晶技术的结果发现，混合出料连续器装置在生产环孢霉素的产出量明显高于间歇性结晶，同时它还可以有效的控制产品中的细晶含量，有效的减少了产品中的杂质。

3.3重现性

连续结晶技术在操作环节上，可以实现连续性，并且当其达到稳定的状态时，便会生产出外形均匀的产品，而此时得到的产品的粒径以及晶体的重现性都是最好的，有效的实现了药物的热量传递。

Tu Lee等科研工作者通过对间歇性过程与连续性结晶进行对比、分析，得出连续性结晶的温度易于控制，而且晶体的热量传递更迅速，最终形成核的速度也快。此外，对比结果还分析得出连续性结晶的重现性比间歇性结晶更好。

3.4经济效益和设备的占地面积

在一个年产量高达数十吨的API(活性原料药) 结晶工业，它所用的溶剂和API的比例为20∶1，而且生产产品时所停滞的时间只有短短4个小时，结果利用间歇性结晶技术生产则需要结晶器5000L，但在同样生产条件下，利用连续性结晶技术所用的结晶器仅为250L。此外，由于生产过程中发生的反应较少，为此需要减少设备的外在体积，这在一定程度上降低和减少了操作和购买设备的费用。

Simon Lawton等科研工作者对震荡挡板连续结晶器进行了实验和分析，得出:在同样的实验条件下，震荡挡板连续结晶器所花费的经济成本要明显低于间歇性结晶，并且其所用的设备在减少能源耗费方面也更具潜力。

3.5设备具有灵活性

由于连续结晶技术所使用的设备是与其技术相对应、配套的，而在设备中最为突出的优势和特点就是它的灵活性。Shin Yee Wong等相关科研工作者，在其所著的文章中提出，混合出料连续器的系统功能较为齐全，灵活性较高，并且其结晶器无论在什么情况下，都能够保持其稳定性，易于操作。此外，它还可以通过改变操作中发生的回流比来增加API的产出率，并且可以有效的提高产品的纯度。

4 结论

通过与传统的工业提纯技术进行对比，发现传统工艺的生产条件和要求较为简单，但是连续结晶技术得到的药物收率高，药物的副产物较少，有力的减少了废气的排放，更加符合现代企业的工业化发展。