过热流动化学有机合成

流动化学为化学制造业带来了巨大的希望，但关键的威慑因素仍然存在。为了在生产规模上保持经济可行性，流动过程需要快速反应，而这实际上并不常见。过热流动技术是一种有前途的替代方案，有望应对现代化学挑战。虽然连续式微/中流控反应器在不同尺度上提供均匀加热和快速冷却，但在溶剂沸点以上操作（即在过热条件下操作）可显着提高反应速率。尽管高温会带来能源成本，但过热流动化学通过提高生产率（工艺强化）、提供溶剂灵活性和增强安全性，符合可持续发展目标。

然而，探索过热流动化学这一非常规化学领域可能很麻烦，尤其是对于新手来说。将温度/压力工艺窗口扩展到大气压极限下的传统沸点之外，可以大大增加优化空间。当与传统的反复试验方法相结合时，这可能会变得极其浪费、耗费资源且令人沮丧。多年来，流动化学家开发了各种工具来缓解这些挑战，并越来越依赖统计模型、人工智能和实验（动力学、微波辐射下的初步测试反应）或理论（量子力学）先验知识。然而，尽管人们越来越重视预测方法，但使用过热条件的原理却迟迟没有出现。

过热Superheated (SH)流动化学在高于溶剂正常沸点的温度下进行，加速反应速度，在某些情况下，甚至无需使用催化剂。十年前，Hessel 提出了 SH 和新工艺窗口的概念。例如，水中的二级反应（1 M）的活化焓和活化熵分别为 9.8 kcal mol-1 和 -0.0456 kcal mol-1，在室温下需要 5 天才能完成（转化率 >99%）。在回流（100 °C）下进行相同反应将导致 35 倍的加速，而在 200 °C 的 SH 条件下，713 倍的加速可能导致 10 分钟内完成。要应用的设定点温度取决于固有反应动力学，该动力学通过 Eyring 方程表示。此外，探索 SH 空间还需要应用合适的下游反压。后者可以通过克劳修斯-克拉珀龙方程确定。这是防止溶剂沸腾和防止在SH 条件下其他挥发性化合物损失的必要条件。下游反压由背压调节器 (BPR) 产生，背压调节器策略性地插SH反应器后。有各种 BPR 技术可供选择，但它们通常具有相同的基本概念：将阻力（破裂或设定压力）传递给通过内部窄通道的反应流。流需要克服这种压力才能流过。最常见的类型是弹簧式spring-loaded和dome-type圆顶式（穹顶式） BPR。圆顶式 BPR 可以说是用途最广泛的。在圆顶式 BPR 中，加压气体通过膜将设定压力传递给反应流。在这种情况下，设定压力也可以动态控制。处理固体颗粒时，BPR 配置变得至关重要，因为它们的存在会增加内部窄通道堵塞的风险。

然而，由于存在大量温度和压力的组合，探索 SH 条件的未知化学空间面临着巨大的挑战。计算资源的日益普及和对数据预测的兴趣日益浓厚，使得通过猜测方法来优化 SH 流动反应变得越来越困难。就此而言，在科学和数学的各个分支的交叉点上已经开发了一系列工具；然而，缺乏合理的指导方针来支持 SH 流动化学的广泛采用。

自 2013 年成立以来，综合技术与有机合成中心一直在开拓针对流动技术的方法。 我们的重点涵盖从高反应性到低反应性的物种，重点是在 SH 流动条件下操作。我们依靠一种融合量子力学 (QM)、物理有机化学和过程工程的跨学科方法。虽然计算方法通常是事后才出现的，以合理化实验选择性或指导抑制副产物的纠正措施，但最近我们开始越来越多地依赖先验计算智能。我们的工作已经集中于专门针对流动反应的预测能力，将机器学习（ML）与量子力学（QM）相结合。它为每对试剂提供了非通用的、专门定制的条件，从而极大地促进了 SH 空间的探索。虽然我们正在推广这种方法，但我们的目标是利用这个帐户作为平台，指导有志于探索 SH 流动化学的化学家。

过热流动化学的优势

1、能够显著加快固有反应速率，生产率提高，这可以抵消加热费用。用于评估生产率的常用指标是时空产率 (STY)。时空产率定义为在给定时间内在指定体积中形成的产物量。随着 SH条件下反应时间框架的显著减少，因此反应器体积也随之减小，SH条件对时空产率的影响变得显而易见。

2、另一个显著优势是能够精确控制流动条件下的反应时间。暴露于SH条件的时间可以足够短，以避免化学降解和过度反应生成不良产物。为了说明这一点，我们以胺单烷基化为例：虽然批量生产时需要进行繁琐且浪费的修饰步骤以避免过度烷基化，但在流动条件下快速暴露于SH条件可以选择性地产生单甲基化产物，而无需任何额外步骤。最佳条件为 250 °C（SH 乙腈，7 bar），停留时间为 12 分钟。该方案适用于少量衍生物库（19–96%），包括抗焦虑药物地西泮的前体。

图（a） 流动中的热分布与批次中的热分布。（b） SH条件下的活化与催化条件下活化的比较。

3、作为一项额外的宝贵资产，SH 流动化学显著扩展了低沸点溶剂的工艺温度窗口。由于溶剂选择不再局限于沸点考虑，因此可以在 SH 条件的新视角下重新评估反应兼容性、溶解度、选择性、成本和毒性等其他标准。此外，更容易进行下游处理，例如简单的溶剂蒸发。例如，在重新研究流动条件下的 Wolff-Kishner 还原时，Kappe 等人确定甲醇是最合适的反应介质。（22）在 200°C（SH 甲醇，50 bar）下反应 22 分钟后，通过在环己烷中进行简单萃取，81% 的还原烷烃产物被分离出来。相比之下，在 200°C（SH，15 bar）下反应 11 分钟后，使用卡必醇（2-（2-乙氧基乙氧基）乙醇，沸点 ∼200°C）进行柱层析后，仅回收了 66%。随后该过程扩展到各种醛和酮（分离产量为 70–87%）。

图SH流条件下的 Wolff-Kishner 还原

文章来源：New Opportunities for Organic Synthesis with Superheated Flow Chemistry

https://doi.org/10.1021/acs.accounts.4c00340