连续流流动化学中有固体参与或生成反应

流动化学技术作为一项新兴技术，在实验研究和工业生产中都受到了越来越广泛的关注和应用。相较于传统间歇式釜氏反应，连续流反应具有传质、传热效率高的优势，能以快于釜氏反应的速度、安全于釜氏反应的温度得到目标化合物。另外对于生成不稳定中间体、敏感中间体的反应而言，连续流反应即刻生成即刻反应，可以大大降低反应的风险性并提升反应产率。

有机化学反应中出现固体几乎是不可避免的，如何解析和处理微反应器的固体是大家都关注的问题。下面分几种情况给大家介绍，如何应对连续流反应器中的固体。

有固体参与或生成的连续流工艺开发注意事项

连续流工艺开发中，固体的参与和生成是个很大的难题。进料困难、设备堵塞问题、固液传质阻力大等，制约了连续流工艺的开发。对于固体问题常采用以下方法进行优化：

①使用溶剂溶解固体。将进料困难的固液非均相反应，改变为液液均相反应。对于有固体生成的反应则需要增加溶剂的量或使用其他溶剂组合使用。

②加热熔融。将较难控制的固体进料转换成较好控制，反应传质更好的液体进料。但是容易在管路中析出较多固体，导致实验失败。需要将整个输送管路加装保温材料。最好是选择能够加热的泵，保证物料不会在泵里面析出。

对于熔点在30~ 70 ℃左右的原料，我们也可以采用常规的高压柱塞泵，结合鼓风干燥箱来实验小试实验的运行。

对于熔点较高的的原料(如钠、钾等)，我们可采用间接进料的方式。比如使用惰性介质白油将金属溶解成均一液相，然后打入反应器中反应。

③固体破碎处理。A:对于不能使用溶剂、无法实现高温熔融的反应，可将大的固体颗粒使用辅助设备(研钵等)磨至微米/纳米级别，增大相界面面积，采用固体进料装置进料。B:对于不能溶解在溶剂中、无法实现高温熔融的反应，可将固体粉末均匀的分散在溶剂中，借助对固体容忍性较好的泵(隔膜泵、浆料泵等)进料。

1.有固体参与的反应‍

在有固体参与的反应中，固体物料是反应物之一。可以首先看看是否可以寻找合适的溶剂把它溶解后按液态处理，或者是否可以加热溶化，在高温熔熔状态下进料。‍

如果这两项都不能实现，那就需要把固体分散在溶剂或反应液中形成浆料，在进料系统中，通常需要外部驱动场，并且相应的分散效果取决于粒子的大小，密度和浓度。我们的连续流微通道反应器能处理150微米以下的固体，固体进料时，请注意固体颗粒直径应小于当量直径的 10%，且试剂固含量应当小于 5%，否则可能会堵塞微反应器。反应过程中容易产生难溶性沉淀物（所有溶剂均难溶）的工艺过程，禁止在微反应器中进行，如叔丁基锂类的反应；同时，严禁任何形式的反应器内部物料冻结（如水结冰）。

反应通道中的固体的行为是由颗粒，流体和反应器的表面之间的相互作用所控制，并且，如果适用的话，也可以考虑增加外部力量（如超声波）。

微反应器具有体积小、热质传递速率快、安全性高等优点，已被广泛用于各种精细化学品和医药中间体的连续化、绿色化合成。然而，现有微反应器技术仍存在易堵塞、操作弹性差、放大困难等问题，限制了其大规模工业应用。超声可在流体中产生空化气泡，气泡剧烈振动、跳动，像一个微型搅拌子一样快速混合流体；从而强化气液、液液等多相流的传质，预防和疏通微通道中固体颗粒的堵塞。这些显著的优势，使超声微反应器有望取代部分现有微反应器，广泛应用于纳米材料合成、多相（催化）反应、药物结晶等领域。

2.在反应过程中生产的固体‍

在反应过程中产生固体的情况比较复杂。根据不同的情况，我们可以采取不同的应对方法。

应对策略之一：釜式工艺和微反应器工艺条件具有比较大的差异，釜式反应因为受到传质和换热的限制，反应温度和浓度都有一定的要求，只能通过延长反应时间来控制反应。而微反应器具有强大的传质和换热功能，通过强化温度让反应时间大大缩短。温度的提升对产物的溶解性有一定的影响，反应过程中的产物有可能不会析出固体。

应对策略之二：微反应器传质好，反应停留时间短，可以很好地控制反应的选择性。对于有些反应中的固体是因为副反应发生而产生的反应有很好地控制效果。‍

应对策略之三：反应产物确实是固体的情况，可以考察该固体是否可以在反应进程中加入某种溶剂萃取而使之溶解。例如生成某种盐，在反应器中段或后段导入水使之溶解。‍

应对策略之四：反应产物确实是固体的情况，我们必须仔细研究固体的形态，颗粒的大小，产生的量的多少以及流体的流动性来决定是否合适使用微通道反应器。

连续机械动态搅拌反应器

对于连续流反应，尤其是多段连续流反应而言，固体的形成一直是个大问题。在已有的标准化的微反应器中，反应产生的固体颗粒极易在背压阀处和反应管路的转角处堆积并最终导致管路堵塞。虽然现在已有一些解决办法（提前通入辅助溶剂、超声波抑制固体颗粒的形成、针对特定反应设计专一性的反应器等），但这些办法的普适性都不强，应用范围都不广、没有办法做到标准化。连续机械动态搅拌反应器可以更好补充微通道反应器在固体参与/生成的反应中的局限性。

“固体意味着不可能流动”的先入之见可能会阻止这些研究人员进一步探索。 诚然，流动中的固体处理是一项挑战，但有许多工程解决方案可以应对这一挑战，例如浆料处理技术、连续机械化学、和连续搅拌釜反应器。关键问题是所提出的工程解决方案在优势、成本、所需时间、所需的颗粒大小/负载量以及环境影响和资源方面是否适合。 通常，最简单的策略是确定条件、溶剂选择或温度或浓度范围，使所有物质都保持在溶液中。

如果无法避免或确实需要固体，则有几种常见的策略可以简化浆料的处理。 这些策略包括避免夹点（pinch points）和狭窄的管道，例如，使用蠕动泵作为背压调节器，避免管道或连接器中的直角转弯，或使用大口径配件。 流路还可以结合使颗粒均匀化的措施，例如在线超声仪或使用搅拌反应器。 需要仔细选择泵和管道，例如使用蠕动泵而不是不能容忍颗粒的活塞泵。 最后，清洁循环对于控制污垢可能是必不可少的。 可能需要所有这些策略的组合才能为需要浆料输送的流动过程提供可靠的方法，并且可能需要时间才能找到功能解决方案。 然而，固体处理给所有化学家带来了问题，而不仅仅是那些使用流动的化学家； 与处理静电、吸湿性或高度危险的粉末相比，使用流动方法移动浆料可能更容易、更安全。

尽管固体处理存在挑战，但对于那些有意寻求制造高度可控的定制固体颗粒的人来说，使用流动也有很大的优势。 流动结晶领域解决了许多这些问题，重点是控制主动沉淀材料。 可以使用上面强调的策略将处于稳定状态（即既不结晶也不溶解）的固体用作浆料。 在作为一个活跃过程的流动结晶过程中，存在更大的挑战，例如结垢 （即，颗粒在反应器壁上的成核和生长）、晶体生长控制和过滤。

控制材料成核的方式和位置将防止反应器壁上不必要的成核，如果不加以控制，将导致结垢、返混并最终堵塞。 使用反溶剂添加、快速冷却、或超声处理迫使材料成核非常有效。 流动聚焦几何结构可以将成核位置引导到远离反应器壁的位置，进一步改善结壳，特别是在微反应器中（图1）。

图1、Schematic representation of flow within a range of crystallizers that may be used to improve suspension and mitigate encrustation of particles on reactor walls. White arrows show fluid pathways, solution in green, secondary fluids in blue/white: a. segmented flow, b. continuous oscillatory baffled reactor, c. kenics-type static mixer, d. moving insert (vertical motion of insert denoted by black arrow), e. flow-focused/sheath flow.

一旦成核，可以通过温度梯度或进一步添加反溶剂和混合或悬浮固体来控制晶体生长。 最基本的下游混合装置是连续或级联搅拌釜反应器，它使用一系列带有叶轮的搅拌釜反应器来实现混合。 活塞流反应器通常采用各种静态混合器以确保良好的传质、减少结块并改善固体悬浮。 带有内置静态混合器的插入式或 3D 打印反应器可以帮助悬浮和混合浆料，优化操作与流速直接相关。振荡挡板反应器 (OBR) 包括一系列单孔或多孔挡板，通常使用活塞驱动的振荡流在反应器中产生涡流。 然后净流驱动结晶材料通过管道。 振荡幅度和频率以及净流量的组合提供了最佳的悬浮和活塞流。

分段或泰勒流使用不混溶的流体将结晶溶液分离成离散的液滴或“液滴”，这些液滴或“液滴”通过团流在不接触固体表面的情况下作为流速和液滴大小的函数进行混合。 去除与壁的接触本质上可以防止结壳，但由于载体流体对固体颗粒的毛细管力，可能会引起流体相容性和过滤的问题。

给定应用的理想流动结晶设置是颗粒大小、密度和吞吐量的问题。 纳米颗粒结晶通常需要微反应器来影响生产更小和均匀颗粒所需的传质控制程度。由于尺寸小，不太可能被纳米颗粒堵塞，但结壳可能是一个问题。 如果颗粒粘附在反应器壁上，它们可能会变大并影响通过的生长颗粒，从而影响粒径分布。 因此，无论目标尺寸如何，结晶器材料和表面粗糙度都是所有结晶器的重要决定。 传统的流式芯片反应器非常适合这种类型的结晶。 亚微米尺寸的颗粒可能更容易堵塞反应器，尤其是由于结块。 因此，更大的微流体反应器部件可能更合适，例如，1毫米内径 (ID)。 这些适用于静态混合器、小型 OBR 和紧密缠绕的反应器管道。 毫微尺寸的结晶，例如小分子有机物，需要仔细规划结晶器，因为大尺寸很可能会阻塞。需要更大的静态混合器反应器、OBR 和毫米级管道（内径约 3 毫米）以防止堵塞，并特别注意反应器部件的接头。

综上所述，很明显，已经开发了大量的工程解决方案来将过程转化为流程，但仍有许多挑战需要解决。

部分来源：

Quid Pro Flow （2023）

https://doi.org/10.1021/jacs.2c13670