有机合成光化学的技术创新：流动化学、高通量实验、放大和光电化学一

在过去的十年中，光化学，尤其是光催化作为一种变革性的合成方法被有机化学界所接受，从而可以开发出新的和以前难以捉摸的合成方法。在这些方法中，有机分子和光催化剂可以利用光能达到激发态最终导致新的化学键。许多最近开发的方法在非常温和的反应条件下（即在室温下，使用可见光，避免有毒和有害试剂）下操作，从而提供出色的官能团耐受性。因此，光化学和光催化已与其他催化平台无缝融合，例如过渡金属催化，生物催化，对映选择性催化，甚至电催化，允许使用各种非常规偶联伙伴构建化学键。

然而，尽管光子在有机合成中的应用与该领域本身一样古老，它一直受到质疑。在较早的一篇关于光化学的评论中，Noyes 和 Kassel 在第一段中已经指出：“不幸的是，虽然光化学可以说比它的同行们老得多，但它目前处于更加不令人满意的状态。” 实际上，就反应动力学而言，光化学转化通常被认为非常复杂。同样从放大的角度来看，由于光子的高成本，光化学仍被视为一项艰巨的挑战和光吸收，这导致通过反应介质的光强度逐渐丧失。这削弱了研究人员（尤其是在精细化工行业）将光化学步骤整合到药物、农用化学品和材料的合成路线中的信心。一般的看法是完全避免光化学，因为它带来了太多无法克服的问题，无法将分子推向市场。光化学只有在没有替代品的情况下才被考虑，例如在生产维生素D（vitamin D） 和玫瑰醚（rose oxide）作为主要例子。

然而，这一次可能是合成光化学在行业中取得决定性突破的正确时机。这种说法的第一个原因是光催化在学术界和工业界的迅速吸收和成熟，使研究人员能够完全重新思考有机分子的组装。令人瞩目的是，公司以较快的速度建立了专家小组来研究光催化对其合成项目的潜在影响。其次，发光二极管 (LED) 技术的巨大发展导致了单色、节能、耐用和高强度光源的发展，降低了光子在光化学应用中的有效成本。第三，近年来开发了各种先进的光化学反应器技术，这些技术显示出开展从实验室到生产规模的光化学过程的巨大希望。几家公司专注于开发和商业化标准化设备，以进行不同规模的光催化转化。然而，重要的是要注意光催化在有机合成中的应用并不是最近的发明。相反，几十年前就已经做出了一些重要的贡献。因此，可以说，实际上是这三种不同的技术（即光催化、光源和反应器技术）的结合，它们各自独立发展并有自己的一套规则，才能保证光化学的存在。在环保意识不断提高的时代，该声明的另一个重要指标是，化学工业需要开发更可持续和更节能的工艺，同时减少废物产生和对环境的影响最小。光化学可以在这种转变中发挥关键作用，因为光可以被视为一种可再生的、无痕的试剂，大多数光化学过程都遵循绿色化学的原则。

本文在详细介绍在合成有机化学的光化学和光催化领域中观察到的新技术进步。首先，详细介绍了光化学的基础知识，包括光子对观察到的反应动力学的重要性、关键的光化学定律以及适当光源选择的一些准则。这个介绍部分很重要，因为它将让读者对技术可以对合成光化学产生影响的原因有一个基本的了解。接下来，我们将讨论不同的光化学反应器设计以及扩大规模的愿景。此外，从 2016 年起，详细介绍了流式技术在合成光化学和光催化中的应用（例如 2016 年之前的例子，我们参考我们之前的化学评论贡献。此外，我们讨论了该领域中一些令人兴奋的新学科，包括高通量实验的使用以及光化学和电化学的结合。在整个审查过程中，我们主要关注有机小分子的合成。然而，在适当的情况下，我们也包括了其他学科的例子，例如，CO 2转化或聚合物化学。

光化学基础

温度与光子的动力学速率依赖性

提高反应温度是加速反应最常用的策略之一。温度升高会导致反应时间显着缩短。这种快速加热可以通过在微反应器中进行反应来实现或通过使反应容器经受微波能量。Arrhenius公式提供了反应速率和反应温度之间的直接相关性，它代表了反应动力学中的基本方程之一。通常，进行反应所需的温度非常高，以至于会导致起始材料在反应之前过早分解。在这种情况下，化学家已经寻求通过添加额外的活化试剂来降低活化能的策略，例如催化剂、酸/碱、还原剂/氧化剂。

克服这些反应的能量障碍也可以通过光子的选择性吸收来实现。有趣的是，光子驱动转换的动力学强烈依赖于光子通量，即每单位时间观察到的光子数。

图1、热化学 (A) 与光化学活化 (B)。

对于低光照强度（<200–250 W·m –2左右），β 等于 1.0，表明反应速率常数随着光照强度的增加呈线性增加（图 2）。由于该方程式中没有热成分，因此光化学反应速率可以在室温下进行，并且可以通过简单地改变光强度来轻松调节。从安全的角度来看，大多数光化学反应都可以通过关闭光来轻松终止。

图2、平均反应速率与光子通量的关系。(A) β 为 1.0 的线性状态可以在较低的光强度下观察到。该反应在整个反应器中受到光子限制。线性部分可以通过增加光催化剂负载来扩展。(B) 对于中等光强度，β 约为 0.5，反应器的某些部分存在明显的动力学限制。(C) 对于高光子通量，β 变为 0，因此反应速率与光强无关。在整个反应器中观察到动力学限制。

在某一时刻，光强度的进一步增加不会导致反应速率的提高。反应最终变得独立于光子通量 (β = 0)。此时，光催化剂一直处于活性状态，反应介质完全被光子饱和。额外的光子将不再被有效吸收。值得注意的是，可以很容易地理解，这种相关性的线性部分可以通过增加催化剂负载（或通过增加光子吸收物质的浓度）来扩展。这些重要的见解对光化学过程的能量效率有影响，因此仔细平衡催化剂负载与光强度是很重要的。

光化学定律

当反应混合物被照射时，只有一小部分光会被吸收，因为大量的入射光会被散射、透射或反射。然而，只有吸收的光才能引起光化学转化。这种洞察力被称为光化学第一定律（也称为 Grotthüs-Draper 定律）。例如，可以用可见光照射反应混合物，并且通常不会发生反应，因为大多数有机分子对这种照射是透明的。然而，可以添加有机染料和一些过渡金属配合物来吸收光，然后通过单电子转移（SET，例如光氧化还原催化）转移激发态能量，氢原子转移（HAT），质子耦合电子转移 (PCET)或碰撞（能量转移、光敏化）。

由于光化学具有色选择性，因此最大化光源的发射波长与光子吸收分子的吸收特性之间的重叠是至关重要的。通常吸收最大值（λ max)，即选择吸收物质显示最大吸光度的波长，或者选择不发生竞争性光化学诱导的副反应的波长区域（所谓的色正交性）。因此，优选具有足够窄光谱的光源（例如 LED）以避免激发反应混合物中的非目标官能团或组分，这可能导致不希望的副产物形成或溶剂加热。波长选择性光源会导致更具选择性的光化学反应。因此，所用光源的光质量是一个关键的反应设计因素，并且可能比总发射光强度更重要。具有宽发射光谱的高强度光源将大量能量浪费到与目标反应无关的波长上。此外，由于其构造过程中的细微差异，没有两个光源是相同的（即使是 LED 的颜色和强度也略有不同）。因此，使用积分球仔细校准所有光源非常重要，积分球是一种用于测量和量化光辐射强度和光谱范围的设备。

光源的定位也是反应器设计的一个关键方面。根据光的平方反比定律，光强与距离的平方成反比（图3）。换言之，光源距离反应器越远，损失的光越多，反应介质中的强度越低。库恩等人。已经表明，对于微流控通道，当微通道和 LED 之间的距离在 1 到 1.5 cm 之间时，可以在反应混合物中获得最佳且均匀的辐照度（~90%）。LED 沿着整个通道的长度放置，LED 间的距离在 6.5 和 8 毫米之间。此外，可以通过使用镜子或波导进一步聚焦光。

图 3. 通过优化光源-反应器距离和使用折射镜，最大限度地减少损失的辐射，从而最大限度地提高光子捕获效率。(A) 光源与反应器尺寸不匹配，部分区域未照射。这意味着光化学反应器实际上比其总体积预期的要小。(B) 反应器和光源的最佳定位。(C) 当光源距离反应器太远时，损失的辐照量会按照光的平方反比定律增加。

光化学第二定律由爱因斯坦-斯塔克光化学等效定律陈述。它规定一个光子只能激活一个分子，因此，光化学反应可以被视为一个单量子过程。应该注意的是仅适用于初级光化学过程。一旦光子被吸收，分子就会达到激发态，之后它可以经历化学变化或通过例如荧光的能量损失而回落到其原始位置。这意味着量子产率 (Φ) 通常小于单位 (Φ < 1)。当在光化学过程中产生自由基时，会引发链式反应，导致明显的 Φ 值远大于 1。从能源成本的角度来看，这种光诱导自由基链过程实际上可能是有利的，因为实现完全转换所需的光子更少。

当光束穿过溶液时，光子将被吸收，导致光强度逐渐降低。Bouguer-Lambert-Beer 定律 描述了这种消光现象的程度，这取决于吸收分子的摩尔衰减系数、该物质的浓度和光路长度。因此，光化学反应难以规模化。较大直径的反应器不适合，因为在反应器壁处观察到最高的光强度，而反应器的中心几乎看不到光（图 4）。由于反应速率很大程度上取决于局部光强度，可以观察到局部反应速率的巨大变化；根据反应器中的位置，动力学速率可以很容易地相差 2-3 个数量级。因此，尺寸较浅的反应器在整个反应介质中提供相同的反应条件，因此是规模化光化学转化的首选容器。

图4、光催化反应中光的衰减与距离的函数关系– Lambert-Beer 相关性

如果一个光子将一个分子转化为产物，那么理论上应该提供 1 mol 的光子来转化 1 mol 的起始材料。这种见解由本生-罗斯科互易定律表达，该定律规定只有总能量剂量（即入射光量子的总数）对转化化合物很重要。因此，光的强度乘以曝光时间应保持恒定。

该定律还证明了其在光化学转化缩放中的价值。所需的光子当量量（定义为吸收的光子与底物量的比率）需要在每个反应规模下保持相等。Merck-MSD 的研究人员已经使用这种策略成功地将光催化 C-N 交叉偶联反应从毫克级的批量扩展到了公斤级的流动。然而，重要的是要认识到该条款有其局限性，并且仅在没有后续反应的情况下才有效。如果后续反应是可能的（例如，光化学氧化反应），较大直径的光化学反应器将导致局部区域具有高光强度，通常在反应器壁处。在这些区域中，与光强度较低的区域相比，形成的产物更有可能吸收另一个光子并转化为（不希望的）副产物。

选择正确光源的重要性

光子的能量可以从与光子相关联的波长计算（参见表 1）。有机化学家感兴趣的波长范围限制在 200 到 1000 nm 之间，并且该限制由实际考虑确定。在紫外区，需要透明的反应器材料，光子的能量越高，反应器材料本身吸收的就越多。近红外 (NIR) 区域的极限由诱导有机分子合成相关电子激发的能力决定。

表 1. 辐射类型、波长和频率之间的关系

紫外线诱导的光化学在合成有机化学中仍然非常有用，可以直接激发有机分子。有趣的例子是 [2 + 2] 环加成在单个步骤中产生应变环丁烷和 Norrish 型光反应，允许 C-C 键的均裂。然而，由于与紫外线照射相关的高能量，副产物形成的可能性从 UV-A 增加到 UV-C。这对于密集官能化的有机分子尤其如此，例如活性药物成分。然而，已经开发了将低选择性和选择性的紫外线诱导光化学转化与未反应起始材料的再循环相结合的策略。与可见光源相比，紫外光化学的选择相当有限。中低压汞灯可用于 UV-A 和 UV-B 应用。高压水银光源发射宽范围的紫外线和可见光波长以及需要充分冷却的热量。对于这种宽波长分布的光源，可以使用特定波长的滤光片来去除任何不需要的波长这可能会导致副产品的形成，从而导致能源效率降低。这些问题可以通过使用在窄光谱范围内发光的光源来解决。在这方面，LED受到了很多关注。它们由层状晶体半导体材料制成，在两种类型的半导体 ap-n 结的界面处形成。在电产生的电子和空穴复合时，会发射光（即电致发光），并且波长取决于材料特性（因此取决于能带隙）。单个 LED 芯片的发射光谱很窄（10-30 nm），并且由于它们的小尺寸，它们可以与化学反应器技术完美匹配（图 5 A 和 B）。对于 UV-B 和 UV-C 应用，通过将 GaN 与 AlN 合金化，可以在整个光谱范围内调节 LED 的发射。然而，这些 LED 经常受到强度低、寿命稳定性差和墙插效率低（WPE ∼ 1-3%）的困扰，这是描述输入功率转换为光功率效率的衡量标准。尽管如此，由于它们在消毒行业中的应用，许多研究都致力于开发更高性能的 LED。2020 年 SARS-COV-2 大流行导致 UV-C 市场从 2019 年的 1.44 亿美元增加到 2020 年的 3.08 亿美元。这一价值增长甚至可能更高，但由于产能限制而受到限制。预计2025年UV-C产业将进一步扩大至25亿美元。因此，可以预期这些光源的质量将大大提高，并将在不久的将来使它们可用于光化学应用。与之形成鲜明对比的是，高质量和高强度（高达 160 W）的 UV-A LED（>365 nm）是可用的，并且基于成熟的 GaN 和 InGaN on 蓝宝石技术（图 5 C）。UV-A-LED 非常先进，因为它使用与蓝色 LED 基本相同的材料，并且由于它们在 UV 诱导聚合物固化行业中的广泛使用。作为 LED 的替代品，可以使用准分子灯，其中特定的准分子分子发出强而窄的紫外光（光谱半峰全宽为 2 至 15 nm）。根据所选择的准分子，发射波长可以从 UV-C（例如，222 nm 的 KrCl）调整到 UV-B（例如，282 nm 的 XeBr）和 UV-A（例如，351 nm 的 XeF）。

图 5. (A) 带有 LED 的微反应器沿整个微通道的长度排列（由 Kuhn 等人提供）。(B) DIY 组装的光微反应器，包括一个 3D 打印容器，其中毛细管微反应器被定位并与蓝色 LED 灯条对齐。经参考许可转载 (98). 版权所有 2016 美国化学学会。(C) 高功率 365 nm LED 光源，将 48 个单独的 LED 集成在一个封装中，实现 27.5 W 的光功率。在 LED 模块的背面，安装了一个散热器。(D) 绿色 LED 泵浦发光集中器的示意图：大功率 LED 将蓝色光子泵入绿色发光集中器，吸收后重新发射为绿光。通过全内反射，光被波导到边缘，在那里它以高强度光束的形式离开材料。底部：散热片位于发光集中器的另一侧，以消除产生的热量（由 Signify 提供）。(E) 组装好的绿色 LED 泵浦发光集中器模块的图片（由 Signify 提供）。

可见光的能量含量通常不足以裂解键并因此引发化学反应。但是，可以通过添加另一个吸收辐射并随后与其他有机分子交换能量（光敏化）、电子（光氧化还原催化）或氢原子（氢原子转移光催化）的分子来绕过这个问题。虽然紧凑型荧光光源在学术环境中仍经常用于可见光诱导的光催化反应，但由于 LED 尺寸小、能效高和发射带窄，因此首选使用 LED。有趣的是，它们的强度可以通过改变电流轻松调整。由于温度升高时光强度降低和波长峰值偏移，保持 LED 的工作温度恒定也很重要。大功率 LED 几乎有所有颜色可供选择，并且对于扩大光催化转化具有重要价值。例如，高功率蓝色 LED 芯片可提供高达 2 × 10 6 W·m –2 ·nm –1的峰值辐照度。相比之下，大功率绿黄色 LED (510–600 nm) 不可用；这个光谱范围，也称为“绿色间隙”，效率显着下降（<50%）。这个问题可以使用黄色或绿色 LED 泵浦发光聚光器来解决，该聚光器结合了高功率蓝色 LED 和绿色发光聚光器（图 5 D 和 E）。在此，荧光棒被沿其长度定位的蓝色 LED 照亮。光被荧光棒吸收并向下转换为所需的波长。随后，发光光通过全内反射被波导到边缘，在那里它作为聚焦光束从发光集中器中逸出。

一般来说，近红外区域的光子不包含足够的能量来诱导任何合成相关的转换。使用上转换策略，可以吸收两个或多个低能光子并将其转换为单个高能光子（反斯托克斯发射）。NIR 的主要优点是可以通过各种介质（包括生物组织）实现更高的穿透深度。这一特征可能有利于克服与 Beer-Lambert 定律相关的放大限制，并且可能对活细胞中的光催化应用有用。近红外光最近已被用于使用三重态-三重态湮没上转换策略实现光催化反应。然而，为了变得实用和经济可行，必须克服某些限制。由于需要几乎同时吸收两个或更多光子，因此需要高光子通量，因此需要使用 NIR 激光器。此外，上转换量子产率仍然相对较低（在脱气有机溶剂中Φ UC ∼ 5.5%）。此外，应仔细去除氧气，以避免三重态过早淬火，这会进一步降低 Φ UC。

从可持续性和经济角度来看，将太阳能用于光化学转化非常有吸引力。然而，作为光源的太阳存在一些挑战，包括太阳光的多色性、昼夜循环、由于经过的云层而导致的可变光强度以及由光散射和反射引起的太阳光的漫射性质. 尽管如此，近年来取得了进展。

反应器设计和放大

化学工业中明显缺乏光化学转化的主要原因之一是与其可扩展性相关的挑战（即主要由衰减效应引起）。为了小批量生产，大多数实验室规模的基于流动的设置足以按需制备目标分子（克级），但工业所需的数量（公斤级到吨级）要求更稳健和可靠放大过程。这不仅适用于光化学应用，而且在一般的连续微流和微流化学中也是一个备受争议的话题。简单地扩大流动反应器设计以提高生产率可能是最直接的方法，特别是对于管式或毛细管反应器，其中反应器体积可以通过三种主要策略来扩大：数量增加，通过增加通道长度来确定尺寸，并通过增加通道直径来确定尺寸（图 6）。

图 6. 管式流动反应器的放大策略：编号、通过增加通道长度来扩大规模、通过增加通道直径来扩大规模。可以使用给定的公式计算管式反应器的体积。

编号策略可以分为两种概念上不同的方法：外部编号和内部编号。外部编号可以通过将完全相同的设置并行增加来提高整体设置效率。这样，可以添加额外的单元，直到整个系统被缩放以产生所需的目标数量。这种方法的一个主要缺点是当需要大量产品时明显的高投资成本，其中每个设置都需要单独的设备（例如，泵、质量流量控制器）。内部编号可以通过并行化提供相同的扩展原理，但一个显着的区别是在这种情况下，一些设备在实例之间共享。在内部编号策略中，反应堆本身可以成倍增加，同时仍然使用单一的喂养、收集和监控部分。然而，需要注意确保不同反应器上的流量分布相等，因为压降的微小差异会导致流量分布不均，这在多相反应中尤其具有挑战性，例如以气体为反应物的气液反应。

缩放流动光化学的主要缺点之一是对辐照体积的影响。对于微米（在某种程度上，毫）范围内的尺度，照射体积可以实现均匀的光子通量和受控的照射时间。保持直径尽可能小，然后使反应器整个横截面上的光子通量最大化。通过增加反应器的长度来确定尺寸具有表面积与体积比保持恒定的优点，但具有沿反应器通道增加的压降的缺点。另一方面，由于布格-朗伯-比尔定律，简单地通过增加通道或容器直径来确定这些反应器设计的大小可能会带来问题。由于光在较大尺寸处的衰减导致的不均匀照射会导致过度照射（在反应器壁处）、较慢的整体反应动力学和不希望的副产物形成。这种确定尺寸的策略也会影响整个系统的流动特性和传热特性。为了确定策略，可能需要重新优化过程，因为流动特性发生了变化，因此传质行为也发生了变化。

然而，光化学反应器的放大并不限于使用管状/毛细管反应器。在过去的十年中，已经提出了各种各样的反应器设计（例如，降膜反应器、涡流反应器、膜反应器），它们都利用了过程强化概念。过程强化旨在将质量、热量和光子传输现象强化至少 2-3 个数量级，从而显着减少反应器体积。

高通量实验

高通量实验 (HTE) 是现代药物开发和合成方法学工作流程的重要工具。随着每年寻找新药变得越来越困难，筛选不断增长的分子库的新方法对于发现先导和优化先导都变得至关重要。虽然 HTE 传统上仍处于行业范围内，但越来越多地在学术环境中实施。HTE 工作流程范围从每天以纳摩尔级筛选数千个反应的先进机器人系统到简单的并行化技术。这种技术越来越多地与机器学习和人工智能相结合，以在广泛的化学空间中提取大量数据。长期以来，实验室自动化一直是化工行业提高生产力、重现性和安全性的目标。

诸如流动光化学之类的使能技术被用于以有效的方式筛选反应。这些使能技术允许将闭环化学平台与算法相结合，以产生自我优化的反应平台。这些方法已应用于化学、材料开发、聚合物，和催化。在这里，我们旨在概述这些技术如何用于推进已知的光化学空间。

基于流程的自动化平台

Edwards 等人开发了一个多功能的模块化光反应器平台。能够进行高通量实验、批量反应和连续处理，称为光化学 LED 照明器 (PHIL)（图 46）。该平台具有调节波长、光强度和非常精确的温度控制的能力，可以处理广泛的光化学转化。HTE 模块能够在 6 个波长（365–525 nm）范围内同时筛选多达 48 个反应。首先，使用罗丹明-6G 作为吡咯与溴噻吩偶联的光催化剂，在 HTE 平台上进行光化学测光。令人惊讶的是，反应结果与所施加的波长和光催化剂的存在无关，这表明正在发生 C-Br 键的均裂。接下来，分析了马来酰亚胺与炔烃的分子内 [2 + 2] 环加成反应。事实证明，反应在所有测试波长下都很缓慢，因此添加二苯甲酮 (10 mol%) 导致观察到的反应速率大幅增加，反应在 10 分钟内完成。除此之外，还研究了许多其他反应，包括分子内 [2 + 2] 环加成、与 [1.1.1]-propellane 的 Norrish 1 型反应、乙苯的生物催化羟基化和芳基碘化物的交叉偶联。

图 46.光化学 LED 照明器 (PHIL)，带有用于高通量实验和批量和流动化学的模块，用于筛选和放大各种光化学反应。

Bourne 等人开发了光化学级联 CSTR 平台 (Fractor)。用于多相和传质受限光化学反应的自动优化（图 47）。由于持续搅拌，反应器不易堵塞和结垢。首先，为了更好地了解 Freactor，使用 365 nm 光通过将邻硝基苯甲醛 (NBA)光化学转化为邻硝基苯甲酸进行化学测光。发现获得的光子通量比文献中的批处理系统高 10 倍。接下来，使用混合算法对以二苯甲酮为催化剂的四氢化萘有氧氧化进行自动化反应优化。混合算法由三种不同算法的耦合组成（SNOBFIT 全局优化、替代高斯过程建模和中心复合面心 (CCF) 设计筛选）。反应器总共运行了 36 小时，进行了 61 次实验（38 次 SNOBFIT、12 次高斯筛选和 11 次 CCF 实验）。四氢萘酮的总产率为 65%，停留时间为 18.3 分钟，氧当量为 4.69。

图 47. 用于自动优化多相和传质受限光化学反应的光化学级联 CSTR 平台（反应器）。

Noël 等人开发了一个用于荧光猝灭研究和 Stern-Volmer 分析的完全自主的连续流动平台。使用基于 Python 的代码和在线紫外-可见光谱。自动化和流程的使用具有许多明确的好处，例如提高一致性、准确性和可重复性。手动执行此反应的重复性任务可能导致重现性问题，主要与氧气干扰和人为错误有关。该系统使用少量样品，这在筛选昂贵的催化剂时特别有用。为了测试该系统，进行了两个基准反应：α,β-不饱和羧酸的光催化脱羧和含N杂芳烃与N- (酰氧基)邻苯二甲酰亚胺的光催化脱羧烷基化。总体而言，与手动和生成的数据相比，该系统可在 15 分钟内获得更好、更可重复的结果以供分析。

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & Noël, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332