可见光介导以氮中心诺里什反应连续流动合成苯并三嗪-4(3H)-酮

苯并三嗪-4(3H)-酮/benzotriazin-4(3H)-ones是重要的杂环支架，具有多种已报道的生物活性。 该支架在麻醉剂、抗抑郁药和农用化学品等活性药物成分中的应用。 此外，苯并三嗪-4(3H)-酮是金属催化以及相关杂环的光化学脱氮转化和不同交叉偶联反应的通用构建单元。

研究人员报告了一种合成取代benzotriazin-4(3H)-ones的新方案，该酮是具有重要药理学特性的代表性不足的杂环支架。研究人员利用无环芳基三嗪前体，在暴露于紫光（420 nm）时发生光环化反应。 利用连续流反应器技术，只需 10 分钟的停留时间即可获得优异的产率，且无需任何添加剂或光催化剂。 潜在的反应机制似乎是基于经典Norrish II 型反应，并伴随着断裂和 N-N 键的形成。

制备苯并三嗪-4(3H)-酮的最常见方法是利用2-氨基苯甲酰胺或邻氨基苯甲酸甲酯的重氮化； 然而，强酸和 NaNO2 的相关使用使该方法存在问题并限制了其范围（方案 1a）。 因此，近年来已经开发了这些有吸引力的支架的替代途径。 修改包括使用聚合物支持的亚硝酸盐试剂和对甲苯磺酸的温和方案。 Liu 和合作者提出了进一步的变化，使用硝基甲烷或亚硝酸叔丁酯作为氮源，避免了重氮盐形成反应所需的苛刻酸性条件。

方案 1.苯并三嗪-4（3H）-酮的策略

此外，Sankararaman 及其同事报道了在 CO 存在下，Pd 催化的环化反应将 1,3-二芳基三氮烯转化为苯并三嗪-4(3H)-酮（方案 1b）。 此外，Song 及其同事于 2018 年报道了 3-氨基吲唑的氧化重排（Scheme 1c）。 最后，Cui 和同事描述了用仲丁基锂处理后使用一氧化二氮进行苯甲酰胺的氧化还原环化（方案 1d）。 先前获取目标杂环的方法（方案 1a-d）清楚地表明缺乏易于扩展且用户友好的温和绿色方法。 为了为这一领域做出贡献，我们希望开发一种有效的途径来获得 3 位有或没有取代基（N–H 与 N–R）的苯并三嗪-4(3H)-酮。 为了实现这一目标，我们选择将光化学方法与连续流处理相结合，这将为这些重要的杂环支架提供一种稳健可靠的方法。

苯并三嗪-4(3H)-酮 2a 的优化

与报道的其他方案相比，该流程的绿色工艺使其成为更具吸引力的选择。方案显示出明显的优势：

(1)不需要添加剂/催化剂；

(2) 反应速度快，采用可见光，常温下操作；

(3) 使用小型化流动反应器，提供安全性和可扩展性；

(4) 通过简单的结晶分离产物，避免了色谱法。

唯一的危险信号是使用 DCM 作为助溶剂； 然而，这可以用乙腈/水的混合物代替，尽管浓度较低。 与此相反，先前报道的用于生成苯并三嗪-4(3H)-酮的方案使用潜在爆炸性重氮盐、有毒试剂、恶劣条件和/或大量添加剂。

反应放大和绿色证书

总之，我们开发了一种基于带有酰胺的芳基三嗪的光化学环化合成苯并三嗪-4(3H)-酮的新方法。 该反应使用紫光 (420 nm)，并通过以氮为中心的 [1,5]-H 位移独特地进行，这与更经典的 Norrish II 型反应相关，但在这方面是前所未有的。 连续流处理提供了可扩展性和过程稳健性，与这些尚未开发的杂环目标的替代途径相比，这种转变的绿色证书显示出明显的优势。 该反应的特点是底物范围宽，能够以高化学产率提供所需的苯并三嗪-4(3H)-酮产物，N-甲基乙酰胺是唯一的副产物。

Continuous Flow Synthesis of Benzotriazin-4(3H)-ones via Visible Light Mediated Nitrogen-Centered Norrish Reaction （2024）

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c00248