连续流反应器中的快速克莱森缩合反应优化

FGFR（成纤维细胞生长因子受体）在过去十年中已成为癌症治疗的治疗靶点。 FGFR1 至 FGFR4 是具有形态一致细胞表面的受体酪氨酸激酶。 成纤维细胞生长因子 (FGF) 配体与 FGFR 的结合相互作用在增殖、生长、迁移、凋亡和分化等细胞功能中发挥重要作用。 FGF-FGFR 轴的各种畸变，例如基因易位、扩增和突变，被认为是致癌驱动因素。 尽管诊断技术取得了进步，并且出现了许多创新疗法，但晚期癌症的预后仍然很差。 几种小分子 FGF/FGFR 抑制剂已被批准用于临床，并且许多正在进行临床试验。 在我们之前的研究中，我们报道了一种新的临床候选药物CPL304110，其FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制活性IC50分别为0.75 nM、0.50 nM和3.05 nM。 目前，临床试验仍在进行中，以实现CPL304110（01FGFR2018；NCT04149691）的最大安全性和临床效益。 合成途径已经提出，但随着该化合物进入下一个临床阶段，将需要越来越多的材料。 在这项研究中，我们重点关注合成步骤之一：(3E)‐4‐(3,5‐dimethoxyphenyl)but‐3‐en‐ 2‐one 与草酸二乙酯的克莱森缩合。

仅通过改变反应溶剂，我们就能将间歇反应时间从20小时缩短至10分钟，收率从73%提高到87%。 我们成功地将反应从间歇式转移到连续流反应器，且产物收率没有变化。 通过使用 DoE，我们能够在几个实验中优化流动合成参数，从而缩短反应时间（2 分钟）、几乎相同的分离产率（84%）、高时空产率（3720 kg·h） −1 m−3)，总产品吞吐量 = 74.4 g h−1。 我们的研究开启了将进一步的合成步骤转移到连续流并将它们组合成伸缩过程的可能性。

Fast Claisen condensation reaction optimization in a continuous flow reactor (2023)

https://doi.org/10.1007/s00706-023-03121-z