流动过程中的有机金属反应产生的反应中间体

流动化学是安全有效地生成大量有机金属物种的宝贵工具，通过反应器小型化以及出色的传热和传质，可以实现比批量生产更好的结果。这导致了 Yoshida 等人开发了“闪速化学（flash chemistry）”子领域，该领域描述了无法批量进行的有机金属反应。至关重要的是，微结构流动装置在更高的温度下运行，从而实现更快的速率，再加上快速混合，可以实现亚秒级停留时间和可扩展性。

    Kappe 和 Luisi 团队的一个值得注意的例子报告了使用 s-BuLi 从 2,3-二溴丙胺原位生成锂化氮杂双环 [1.1.0] 丁烷 (ABB-Li)。至关重要的是，流动过程在 0°C 下进行，ABB-Li 的生成及其随后与各种亲电试剂的捕获在 20 分钟内完成。这种方法提供了各种应变氮杂双环支架，随后它们用于药用化合物的用途于 2022 年公开。同样，Baumann 团队报告了使用 MeLi 基于流动生成 [1.1.1] 螺旋桨烷，随后将其光化学转化为有用的 [1.1.1] 双环戊烷 (BCP) 构建块。

图1. 金属化产生的反应中间体的示例。

Matteson 反应是一种令人印象深刻的有机金属转化反应，其中二氯甲烷或相关的一碳物种被锂化，然后与硼酸酯反应，得到一种酯复合物，该复合物经过立体特异性 1,2-重排生成同系物。因此，锂化二氯甲烷物种是关键的反应中间体，需要生成并与亲电试剂反应，然后才能发生二聚化或卡宾形成。在批量生产中，这需要非常低的温度（−78 至 −100 °C），而克级反应非常具有挑战性。Kirschning 小组最近的一份报告展示了一种以连续方式安全执行 Matteson 反应的流程。使用 Kenics 混合器实现了出色的质量传递，在 −45 至 −20 °C 下生产出具有亚秒停留时间的同系物产品。Patheon 团队领导的一项先前研究开发了一种连续流动模式下的生产规模 Matteson 反应，以生成千克量级的 β-内酰胺酶抑制剂 vaborbactam 的关键中间体。

Bregent 等人最近报道了使用二异丙基酰胺锂 (LDA) 对 2,3-二卤吡啶进行流动锂化。使用不同的 2,3-二卤吡啶底物，可以在 −60 °C 下用亲电试剂捕获邻位锂化吡啶物质，或者在稍高的温度（−20 °C）下在用亲电试剂捕获之前引发卤素跳舞现象。

McGlacken 团队展示了使用 LDA 作为碱基的流动处理方法对酮的 α-烷基化反应进行处理。该研究展示了如何在流动过程中实现更快、更具选择性的烷基化反应，而无需低温条件，从而以可扩展的方式获得所需产品。Kim 等人利用 3D 打印金属微反应器促进双官能化芳基卤化物上的选择性锂-卤素交换，从而在高度选择性和高效的流动过程中产生一系列功能化捕获产品。此外，Kim 和 Yoshida 的一项重要研究展示了使用流动处理方法对四氢呋喃 (THF) 进行直接金属化，随后用亲电试剂捕获。因此，在快速化学条件下生成 Schlosser 碱 (RLi + KOtBu)，以提供 α-阴离子 THF 物质，而不会冒竞争性环碎裂的风险。

尽管上述案例研究表明有机锂物质在流动模式下生成和利用的普遍性，但 Knochel 团队最近的研究也强调了有机钠类似物的生成。首先，将相应的氯化物溶液通过含有钠颗粒（直径约 1 毫米）的填充柱，生成 (2-乙基己基) 钠溶液。然后，将其与不同的 (杂) 芳基溴化物发生反应，再用亲电试剂捕获生成的芳基钠物质。该叠层流动过程以安全且可扩展的方式生成不含钠金属的 (2-乙基己基) 钠溶液，随后通过流动模式下的去质子化方法应用于生成苄基钠物质。

在最后一个例子中，来自 Genentech 和 Hoffmann-La Roche 的团队展示了一种可扩展的流动方法，用于药物 Divarasib 的关键中间体，利用格氏试剂进行金属卤素交换反应，然后进行锌金属转移。初始镁化发生在 −10 °C（30 秒），然后在连续搅拌釜反应器 (CSTR) 中进行金属转移（−10 °C，5-10 分钟），从而形成一个稳健且易于扩展的流动工艺。

文章摘自

Recent advances exploiting reactive intermediates generated via continuous flow chemistry

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452223624000282