热、电化学或相关策略来生成和使用危险试剂和相关反应性中间体
危险试剂和其他应用
除了产生反应性中间体的光化学和金属化反应外,各种研究还报告了热、电化学或相关策略来生成和使用危险试剂和相关反应性中间体。
2022 年,诺华公司的 Lehmann 等人成功开发了基于流动的重氮化和叠氮化反应,作为将 2H-吲唑作为药物构建块的规模化途径的一部分。在环境温度下处理重氮和叠氮化物中间体时,利用了流动反应器的显着特征,而高温与铜线圈反应器相结合促进了 2H-吲唑的生成,同时伴随着氮气的损失(120°C,8 bar)。
图.1在流动模式下生成的危险试剂的选定示例。
亚硝酸叔丁酯 (TBN) 是一种常见的烷基亚硝酸酯,可用于各种重氮化和氧化反应。为了解决其制备过程中的放热性和可扩展性风险,Maiti 团队最近开发了一种专用的流动协议,使用 HCl、NaNO2 和 tBuOH 作为试剂。该方法允许 1 分钟的短停留时间,并能够在氧气存在下有效实现苯乙烯的硝化反应。三氧化二氮 (N2O3) 是一种有吸引力的原子经济亚硝化剂;然而,它的使用需要严格的安全预防措施。Monbaliu 团队利用流动化学从氧气和一氧化氮气体中原位生成 N2O3 溶液,并展示了其对苯并三唑等工业相关杂环化合物的安全后续使用。在流动模式下利用反应气体的其他近期例子包括 Kappe 小组关于使用 SF4 作为脱氧氟化剂的报告,以及 Nagorny 小组利用 SF6 进行光敏氟化反应的方法。此外,还公开了几种电化学氟化方案,包括 Wirth 小组关于原位生成(二氟碘)甲苯的研究,以及 Lam 等人详细介绍脱羧氟化方法的报告。
2023 年,Gou 等人报道了抗病毒药物瑞德西韦的 5 步连续流合成成功。其合成的关键步骤是吡咯的 Vilsmeier-Haack 甲酰化,生成吡咯-2-腈。因此,该流动工艺能够安全地生成和使用高反应性的 Vilsmeier 试剂,从而降低因热失控或压力升高而导致的风险。
连续流处理仍然是安全且可扩展地生成各种反应中间体的重要领域。常见的合成策略包括光化学和电化学、反应气体以及高温和低温反应。研究人员可以利用大量的反应中间体,这些中间体通常提供更简化和更经济的路线,从而增加最终工艺的可持续性。虽然该领域的过去研究利用了已知的经典反应中间体路线,但过去几年还强调了使用流动化学来发现和开发新方法。这通常与在线分析和净化工具相结合,以产生高效的集成流动方法。预计未来的努力将进一步强调机器学习和自动化工具,以加快这些发展;然而,毫无疑问,流动化学将继续成为安全利用原位生成的反应中间体的关键工具。
文章摘自
Recent advances exploiting reactive intermediates generated via continuous flow chemistry
原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452223624000282
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