热、电化学或相关策略来生成和使用危险试剂和相关反应性中间体

危险试剂和其他应用

除了产生反应性中间体的光化学和金属化反应外，各种研究还报告了热、电化学或相关策略来生成和使用危险试剂和相关反应性中间体。

2022 年，诺华公司的 Lehmann 等人成功开发了基于流动的重氮化和叠氮化反应，作为将 2H-吲唑作为药物构建块的规模化途径的一部分。在环境温度下处理重氮和叠氮化物中间体时，利用了流动反应器的显着特征，而高温与铜线圈反应器相结合促进了 2H-吲唑的生成，同时伴随着氮气的损失（120°C，8 bar）。

图.1在流动模式下生成的危险试剂的选定示例。

亚硝酸叔丁酯 (TBN) 是一种常见的烷基亚硝酸酯，可用于各种重氮化和氧化反应。为了解决其制备过程中的放热性和可扩展性风险，Maiti 团队最近开发了一种专用的流动协议，使用 HCl、NaNO2 和 tBuOH 作为试剂。该方法允许 1 分钟的短停留时间，并能够在氧气存在下有效实现苯乙烯的硝化反应。三氧化二氮 (N2O3) 是一种有吸引力的原子经济亚硝化剂；然而，它的使用需要严格的安全预防措施。Monbaliu 团队利用流动化学从氧气和一氧化氮气体中原位生成 N2O3 溶液，并展示了其对苯并三唑等工业相关杂环化合物的安全后续使用。在流动模式下利用反应气体的其他近期例子包括 Kappe 小组关于使用 SF4 作为脱氧氟化剂的报告，以及 Nagorny 小组利用 SF6 进行光敏氟化反应的方法。此外，还公开了几种电化学氟化方案，包括 Wirth 小组关于原位生成（二氟碘）甲苯的研究，以及 Lam 等人详细介绍脱羧氟化方法的报告。

2023 年，Gou 等人报道了抗病毒药物瑞德西韦的 5 步连续流合成成功。其合成的关键步骤是吡咯的 Vilsmeier-Haack 甲酰化，生成吡咯-2-腈。因此，该流动工艺能够安全地生成和使用高反应性的 Vilsmeier 试剂，从而降低因热失控或压力升高而导致的风险。

连续流处理仍然是安全且可扩展地生成各种反应中间体的重要领域。常见的合成策略包括光化学和电化学、反应气体以及高温和低温反应。研究人员可以利用大量的反应中间体，这些中间体通常提供更简化和更经济的路线，从而增加最终工艺的可持续性。虽然该领域的过去研究利用了已知的经典反应中间体路线，但过去几年还强调了使用流动化学来发现和开发新方法。这通常与在线分析和净化工具相结合，以产生高效的集成流动方法。预计未来的努力将进一步强调机器学习和自动化工具，以加快这些发展；然而，毫无疑问，流动化学将继续成为安全利用原位生成的反应中间体的关键工具。

文章摘自

Recent advances exploiting reactive intermediates generated via continuous flow chemistry

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452223624000282