室温流动电化学反应器中手性记忆

手性化合物具有多种生物活性，已成为制药行业的重要兴趣。同时，“手性记忆”的概念已被证明是不对称合成的有力工具，而流动化学已开始兴起，它是一种新的使能技术，可为现代化学家提供不断增加的技术。在这里，我们采用了一种新的简单的电化学微反应器设计来氧化L-脯氨酸衍生物在室温下连续流动。与分批相比，通过微流反应器进行有机电合成是有利的，因为它们允许更短的反应时间，优化和规模化，更安全的工作环境以及高选择性（例如，减少过氧化）。流动电化学反应器还提供高的表面体积比，并且由于极短的电极间距离而具有排除支持电解质的可能性。通过在室温下分批和分批比较Hofer Moest型电化学氧化，我们得出结论，连续流电解优于分批，产生了良好的收率（71％）和更高的对映体过量（64％）。

分批处理取决于试剂的浓度，它们在容器中的体积以及在给定温度下进行反应的时间。在流动过程是依赖于试剂的浓度，它们的流速，反应器体积和总体流动速率。最佳流量条件是允许以最大可能的流量实现完全转换。流动使反应混合物流经通道，在离开反应器之前它们可在接合处被截取，加热，冷却或辐照。反应将一直持续到不再引入试剂为止，从而使水垢变得取决于时间而不是容器的体积，并易于进行高压反应（通过添加背压调节器）。因为易于的流动参数控制的，这并不奇怪，在反应器技术的进步显著在上升。

通过加深对控制参数，传热，传质和有效混合的了解，近来化工领域的流动技术进步引入了设备小型化的概念，试图以改良的方式处理难以处理的试剂的化学系统，相比于常规的间歇方法。可以在每单位时间更多数量的所需产品方面传递这种改进，可能涉及或不涉及物质多个阶段的快速反应，可以不间断地运行，从而减少了有害化学物质对操作人员的暴露。而且，用于筛选所需的材料数量更少，并且最终使用户对选择性，效率进行了增强的控制，因此，可以使用更绿色的属性进行合成。由于电极之间的距离非常小（μm范围），因此会形成溶剂产生的电离离子，并可以充当系统电解质。这是由于在两个紧密定位的电极能够电对的扩散层。另外，通道的小直径实现了高传热能力。但流量设置存在一些困难，包括有限的流速，拆卸和清洁，管内固体物质的处理问题，这些问题可能导致堵塞，压力下降以及复杂性而对于微反应器技术中反应条件最优化。

众所周知，在不存在任何外部因素（例如手性助剂）的情况下，将对映纯的sp 3杂交中心与sp 2进行三角关系化将得到均等/外消旋混合物的产物。但是，仍然存在一种称为“手性记忆”（MOC）的现象，其中在三个特定条件下，可以在某种程度上在产品种类中保留原始的立体化学，如图 1 所示。必须满足的条件是：（i）必须以对映选择性的方式在原料的立体中心形成中间手性物种，（ii）该手性中间体必须不易于消旋，并且（iii）手性中间体必须以高立体特异性进行反应-与消旋化相比，对产物形成的反应性增强。

手性记忆（Memory of Chirality，MOC）是一个很大的话题，它通过烯醇酸酯，阴离子，自由基或阳离子中间体发生。在这里，我们仅关注阳离子中间体。在这项工作中合成的化合物是基于具有酰胺官能团的1-脯氨酸的衍生物。由于此类化合物参与复杂的人工和天然产物的结构（例如蛋白质，药理化合物）以及生物过程（例如酶催化，血红蛋白和抗体），因此引起了人们的关注。肽是脯氨酸衍生物的一种非常常见的形式，具有多种用途。例如，Gly-Pro-Glu具有神经保护作用，可能参与了中枢神经系统（CNS）并且吗啡肽已被发现用作选择性的阿片受体激动剂。这类化合物还可以在诸如卡托普利的药物中找到，它们可以用作血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，缓解高血压，充血性心力衰竭，糖尿病引起的肾脏问题并改善心脏病发作后的生存率。

最近，在结合MOC概念的同时，含脯氨酸衍生物的化合物的使用已扩展到天然产物的合成。2015年，Kim等人在合成天然海洋生物碱Penibruguieramine A（PA）中，脯氨酸被用作唯一的手性来源。在2018年，Hu和他的同事们扩展了这种方法，以合成PA，6（R）-和6（S）-氟代penibruguieramine 的氟类似物。最近，Mambrini等。结合了MOC，微反应器流动化学和闪蒸化学的概念以提供大规模的L-烯丙酸通过2.4当量的烯醇化烷基化。LDA和5当量 据报道，四氢呋喃中的烯丙基碘的停留时间少于三分钟。在它们的流路系统中实现了高转化率和对映体过量值，与批次的对应值相当，但是，流中使用的反应温度必须与批次的相似，介于-50至-78°C之间。在2019年，MOC扩展到（R）-Boc-2-甲基脯氨酸的合成，这是聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂veliparib的前体。作者能够在四个步骤中不使用色谱法以99.6％ee（64％的收率）生产数千克的前体，然后将其再分三步进行处理，从而以66％的收率获得维利帕利。显然，MOC是不对称合成中有趣且功能强大的工具，从此我们从这种现象以及脯氨酸衍生物的生产要求中获得了启发，并将这种动机扩展到在室温下使用流动电化学。

阳离子性手性记忆的第一个例子是在2000年由Matsumura等人报道的，他们使用了在甲醇中的N-苯甲酰化丝氨酸衍生物的间歇电化学氧化，在− 20°下得到N，O-乙缩醛（图 2）。 然而，他们指出，它们的反应的对映体过量通常非常低。类似地，相同团置换的升-丝氨酸为升-脯氨酸组分（1），其优化的条件下，得到46％对映体过量。考虑到上述要点，突出了脯氨酸衍生物和MOC的吸引力，我们以该反应为例，对应于1到2的转化（如图3所示 ），该反应不能令人满意地进行分批处理，并进行了在我们设计的微反应器中在室温下进行电化学的连续流动（请参阅S1和S2），其性能已与常规批处理方法进行了比较。我们的发现证明，流动性不仅具有出色的性能，而且甚至比批次的性能还要好，因此说明了连续流动是令人兴奋的新技术，是推动现代化学发展的必要技术。

图2 N-苯甲酰化丝氨酸衍生物的电化学氧化。

图3、（[1，1'-联苯] -2-羰基）-1-脯氨酸（1）的电化学氧化为脯氨酸衍生物（R）-[1,1'-联苯] -2-基（2-甲氧基吡咯烷-1- yl）甲酮（2）。

辅助信息（SI）中描述了从芴酮合成1-脯氨酸衍生物2的完整策略。最后一个重要步骤是L-脯氨酸衍生物1的电化学氧化，已通过两种方法筛选了反应条件。首先，分批将1溶解在NaOMe的MeOH溶液中，并在未分开的电化学槽中搅拌。对于在− 30°C下进行的反应，将槽浸入乙腈中的干冰浴中。其次，在连续流动中，1除非将反应用支持电解质（NaOMe）筛选，否则将其仅溶于MeOH。将该溶液放入注射器中，并通过注射泵注入电化学微反应器中。

为了提高反应，使得的选择性- [R异构体应该是有利的，MOC的要求已经满足通过附加到该氨基化合物的Ñ在邻位保护基与另外的苯基基团。因此，它的庞大性能够在限制旋转的同时阻止来自反面的亲核攻击，使得手性亚胺中间体物种是稳定的，并且具有与初始材料相同的构象。从分批电解中可以明显看出这种作用，其中甲醇从较易接近的合成气中侵蚀 面（在− 30°C的条件下，铂电极和甲醇作为溶剂）。

在电解过程中，反应的第一步促进了脱羧作用，导致形成自由基。该步骤之后是形成N-酰基亚胺离子，其位于杂原子周围，然后允许随后的亲核性攻击经历脱羧的碳。由于该杂原子（氮）的协助，整个方案被归类为非科尔贝反应。反应的最后部分（对N的亲核攻击-酰基酰亚胺离子）被称为Shono氧化。由于流动微反应器中的电极之间的距离非常短（500μm），因此可以进行Shono氧化而无需支持电解质，而是溶剂甲醇作为电荷载体。甲氧基物质变成亲核试剂，其将攻击N-酰基亚胺离子（图 5）。

图5、在微反应器的较短电极间距离内进行的Shono氧化示意图。

从生产和小1-实验室为工业级应用进行大规模行动规模的工作，微反应器已经发展了反应优化的目的，以获得动力学和机械信息，并且已经吸引了足够的重视，使这个至少出于工业目的，希望此热门话题能够取代批处理方法的使用。在有或没有使用支持电解质的情况下，分批和流动地进行了电化学氧化。当两个电极都使用铂金并且通常使用连续流动的ee时，发现了主要条件值随电流和电解质催化量的增加而增加。通过将批次与流量进行比较，在每次公平的比较中，流量都可以胜过传统的批次方法，而在某些不公平的比较中，流量在温度方面不利，流量仍然表现出更高的性能。在科学中，我们一直在寻求自我发展，在这里，我们已经说明了连续流动的潜力，它可能以与60年前色谱发明相同的方式成为革新（有机）化学的下一个竞争者。

Memory of chirality in a room temperature flow electrochemical reactor

https://doi.org/10.1038/s41598-020-73957-6