在连续流动模式下制备的新型吡唑类、吲唑类和吡唑啉类药物的抗菌评价

多重耐药细菌菌株（MDR）已成为我们卫生系统面临的日益严峻的挑战，导致多种经典抗生素今天在临床上无活性。由于从头开发有效抗生素是一个非常昂贵和耗时的过程，因此筛选天然和合成化合物库等替代策略是寻找新先导化合物的简单方法。因此，我们报告了对以吲唑、吡唑和吡唑啉为关键杂环部分的十四种药物样化合物的抗菌评估，这些化合物的合成是在连续流动模式下实现的。研究发现，几种化合物对葡萄球菌属和肠球菌属的临床和MDR菌株具有显着的抗菌效力，其中先导化合物（9）在这些物种上的MIC值达到4μg/mL。此外，对金黄色葡萄球菌MDR菌株的化合物9进行的时间杀灭实验突出了其抑菌活性。报道并展示了关于最活跃化合物的理化和药代动力学特性的其他评估，有希望的药物相似性，这值得对新鉴定的抗菌先导化合物进行进一步探索。

Figure 1. Structures of library compounds (rac = racemic; MW in g/mol).

从上图中可以看出，所有选定的杂环结构都具有低于 500 g/mol 的分子量、一小组模块化芳基或杂芳基取代基以及精选的其他氢键供体和受体的特征， 共同增加了它们的药物相似性，这与利平斯基的规则是一致的。

这些吡唑衍生物的合成利用连续流技术来简化其可及性。 现代药物及其前体通常通过流动辅助途径制备，因为这种技术比批量合成具有多种优势，包括更好的传热和传质、通过反应器小型化提高安全性、伸缩反应的能力以及通过编号实现轻松的可扩展性 向上或向外扩展的方法。 此外，在批量模式下难以集成的技术（例如光化学和电化学）可以有效地应用于流动模式。

正如方案 1 中所总结的，我们小组之前报告的流协议被用来生成本工作中研究的杂环实体。 其中包括通过连续卡多根反应获得2H-indazoles的高温方法（化合物 1-7）。 三环吲唑支架通过可扩展的光化学流动路线获得，利用苯炔的原位形成及其用脯氨酸衍生的苯乙烯酮的捕获。 最后，一种有趣的基于光化学环加成的路线通过腈亚胺偶极子将芳基四唑转化为吡唑啉（化合物9-12）。 后一种方法还允许获得由所选吡唑啉随后有氧氧化产生的吡唑和。 所有这些流动方法的共同点是可以以高度可重复的方式以良好到优异的产率获得所需的杂环目标。

Scheme 1 目标化合物 1-14 的连续流动路线摘要

Antimicrobial Evaluation of New Pyrazoles, Indazoles and Pyrazolines Prepared in Continuous Flow Mode （2023）

https://doi.org/10.3390/ijms24065319

关键词：吡唑;吲唑;吡唑啉;流动化学;抗菌剂;抗生素耐药性