流动化学与传统化学分析的主要区别

流动化学是一种用于合成的现代技术，它利用泵、管道和反应器盘管，而不是批量应用中的传统圆底烧瓶，从而实现更快的反应性、增加的质量/热传递、提高的安全性等。 本文讨论了这些细节，为流动化学的进一步采用、实用性和潜在缺点提供了论据。 化学工程概念涵盖了文献中的具体示例，涉及反应动力学、活塞流建模、反应分析（在线和在线）等。 随着现代实验室试图使其技能多样化并采用最佳工作流程，流动化学是本文强调的一个重要考虑因素。 这些分析有望激励当今的工程师和科学家更大规模地采用流动化学技术，显着减少资源消耗，从而为科学的经济可行性和可持续性的未来打开大门。

介绍

化学工程的一个基本方面是优化现代工艺，为发展中国家的可持续发展做出贡献1。 许多化学实践消耗了大量的全球资源，这不仅降低了过程的可持续性，而且使子孙后代面临失去重要材料的风险。 为了通过开发更有效的工艺来应对这种稀缺性，流动化学应运而生。 流动化学是一种现代化学方法，其工作原理是在细管中连续进行反应，而不是在批量容器中。 近年来，人们对流动在各个行业中的重要性进行了深入研究，证明了与传统化学实践相比，其经济可行性、安全性和效率。

本文将通过比较文献中已知的方法来介绍流程中的合成和分析。 这将通过评估流动化学的机制来完成，方法是将其独特的特征与间歇过程的特征进行对比。 通过分析最近的研究和案例研究，还将探索控制流动化学的各种数学概念和公式。 同样，强调了批量和流程之间的各种安全区别，以有效比较两种方法在更大范围内的适应性。 希望今天的工程师和科学家在认识到这些显着差异后，能够认识到更大规模实施流动化学的价值，从而引导该领域实现可持续发展。

现代实验室的成本和适应性

流动反应可在原位分析样品时使用较小的反应物体积，从而降低生产成本。 相反，批量反应需要更大的反应物体积来补偿分析所需的更大的样品。 此外，提高批量产品产量需要更多反应物，进一步增加成本。 这与流动形成鲜明对比，流动仅需要增加反应器停留时间（因此更快的流速）即可增加产品吞吐量，因为它是连续过程。 Comas-Barcelo 对铜催化通过苯乙烯和末端炔烃的环加成反应合成 1,4-二取代吡唑的研究中观察到了流动反应速率的增加（图 1）6。 在 140°C 的反应温度下，一系列取代吡唑的转化率达到 24-100%。 这种反应性的增加是由于将反应介质加热到高于甲苯溶剂沸点的温度，这在传统的批量设置中是不可能实现的。 因此，这种转换只需要 5 分钟，与批量合成相比，速度非常快。 这种增加的速率也可以通过观察图 2 中较短的反应时间来建模。

图1| 通过苯乙烯和末端炔的环加成连续流动合成 1,4-二取代吡唑

图2| 与传统批次相比，流动反应速率提高

        此外，与间歇反应相比，流动反应速率的增加可以实现更高的产品产量。 这是因为它们需要更少的反应时间。 此外，由于流动反应发生在封闭系统中，因此流动反应的热损失明显少于间歇反应，从而提高了热效率。 这使得它们更有活力地在各个行业中扩大规模7。 此外，在较小的管中的混合比在批量中的混合要大得多，特别是对于放大反应——这是假设活塞流模型时的情况。 这可以通过以下方程组建模：

反应性和应用

快速化学

由于流动化学相对于间歇式的各种优势，有许多反应只能在流动中发生——其中一些反应，例如极快的化学，属于“快速化学”的术语。 如今，快速化学是化学分析的一个领域，在高度受控的条件下进行极快的反应，形成高度选择性的产物。 在吉田的研究中，吉田描述了特定于流程过程的各种功能，如果批量进行，这些功能可能会限制吞吐量。 例如，1（图 4）可以在传统间歇式反应器中，在四甲基乙二胺 (TMEDA) 存在下，在 –98°C 下使用叔丁基锂或仲丁基锂，由氧化苯乙烯生成。 然而，在没有 TMEDA 的情况下使用 s-BuLi 即使在 -98°C 也会引起分解。 流动微反应器使我们能够在更便宜的维护温度（例如 -70°C）下进行转化。 此外，这些流动反应时间可以低至 0.003 秒，这对于避免副产物形成和产品降解是必要的——这在批量中实际上是不可能实现的，但可以使用精密泵在流动中实现。 规模化间歇反应也可能会带来一些问题，因为除了烧瓶的尺寸之外，对流传热还取决于叶轮和液位。 同样，在高温和低温反应中，流动化学很有用，因为它可以通过芯片和管式反应器的大表面积来实现更小的温度梯度。

图3| 使用仲丁基锂生成氧化苯乙烯

另一个复制了这种快速化学方法的团队是 Kappe 团队，他们在流动中合成了丙酸，停留时间不到 4 秒11。 如图 4 所示。

图4 | 在流动中合成丙酸，停留时间少于 4 秒

动力学的作用

摩尔流量

流动中的摩尔流量可以用方程F_{A}=F_{A0}(1-X)^{12}来描述。 减少的运行时间允许使用更小的反应器4。 图 4 中的 Levenspiel 图示例证明了这种关系，其中反应速率与反应器体积成反比。

该图可以用方程 V=F_{A0}\frac{1}{-r_{A}}X 来概括。 V代表反应器体积，F_{A0}为单位时间进入反应物A的摩尔流量，X为反应物A的转化率，-r_{A}为单位时间单位体积反应物A的消失速率 。 Levenspiel 图是连续流反应器的表示形式，通常用于化学反应工程中以确定反应器的体积。

图5 | 显示摩尔流量及其相对于 X（反应物 A 的转化率）和 -rA（反应物 A 每单位体积每单位时间的消失速率）的变化情况的图

推流和稳态

传统上，在流动中，起始产物的浓度随着反应的进行而降低。 相反，如果假设理想的活塞流行为（恒定密度），则长度依赖性允许浓度在所谓的“稳态条件”下在反应中的某一点保持不变。 在图 6 中，通过水平线展示了稳态条件的基本特征，表明反应浓度和输出一致。 然而，为了在反应中获得稳态条件，必须浪费反应材料的许多停留时间，从而增加了工艺成本。 这可能是采用流动化学的潜在缺点。

安全

达到更高温度的能力

现代方案通过提高反应速率，从而减少反应器的运行时间，将流动反应设计为可持续且环保的。 由于能够将反应器温度提高到溶剂沸点以上，从而提高反应速率，从而实现更快的转化。 此外，可以在没有可燃性限制的情况下达到高于溶剂自燃温度的温度，因为流动反应发生在通常不含氧气的管内6。 这也提高了流程的安全性。 相比之下，批量反应由于暴露在实验室环境中而造成更大的风险，因此达到或超过自燃温度可能会导致爆炸。 例如，在牛顿的研究中，这种温度控制的灵活性使得甲酯能够选择性地、可重复地还原为醛。 在这种控制水平下，这是无法批量完成的13。

减少接触有毒化合物

在封闭系统中进行流动反应可以更安全地在不同行业中大规模实施流动，特别是在农业中，因为它通常包含高度硝化的化合物，如果吸入这些化合物，会产生剧毒。 然而，在批量反应中，缺乏密封管道并不能防止此类化合物的暴露，因此对实验人员构成潜在危险14。 这意味着如果不采取各种降低风险的措施，某些反应根本无法批量进行。 实施此类措施可能会增加工艺成本，有时使批量生产在经济上不太可行。 这些措施值得注意，尤其是在资源日益稀缺的今天，科学家们正在寻找不仅在经济上更可行，而且更可持续的方法。

热失控反应

同样，极端放热反应可能导致批量过程中的热失控反应。 如果产生的热量超过散发的热量，就会发生热失控反应。 批量反应失控的其他潜在原因包括超过反应器现有的冷却能力、改变操作条件或使用不适当的材料5。 然而，由于流动中的反应连续发生，每次少量反应，因此热失控反应的风险大大降低了3。 此外，操作条件是指定的并且从流动反应开始就保持不变，进一步降低了热失控反应的风险。

从反应过程开始就指定反应条件，使得放大反应成为一个简单且系统的过程。 鲍曼等人。 在布洛芬 15 的合成中使用了带有 UV-150 光反应器的 Vapourtec E 系列流动系统。 在 AlCl_{3} 存在下，用氯丙酰氯对异丁基苯 1 进行酰化（图 6）。 将中间体3置于中间体3、布洛芬4和Norrish产物5的比例分别为7:81:12的条件下。 在1 mmol 规模下，生成了3.65 mmol h^{-1} 目标化合物4。 在这项研究中，很容易找到化学转化的精确反应条件，并且可以准确地用于扩大布洛芬的生产规模。

图 7 | 异丁基苯的 Friedel Craft 酰化反应

扩大

至关重要的是，由于存在大量有毒物质，批量放大反应可能会带来安全风险。 例如，用于治疗癫痫发作的药物乙内酰脲的化学合成涉及加热氰化钾水溶液，这会带来许多健康危害，例如头痛和头晕17。 当扩大到工业生产时，这种副作用会更加严重。

反应分析

在线分析技术

流动过程中形成的产品可以通过多种不同的内联和在线技术进行分析——前者需要将传感器放置在过程容器中来分析相关物质，而后者则连接到容器，自动进行采样18。 最常用的在线技术是高效液相色谱 (HPLC) 和气相色谱/质谱 (GC/MS)19。 HPLC 光谱中的压力允许具有大表面积的小颗粒在固定相和流过它的分子之间相互作用。 由于与吸收剂颗粒的不同程度的相互作用，这导致混合物组分的有效分离。 例如，组分与流动相之间的亲和力（范德华力）越弱，组分与流动相一起穿过色谱柱的速率越高。 因此，除了当组分流经柱时组分分离之外，不同的亲和力还导致不同组分的不同洗脱速率。 在Wegner的研究中，Larhed和同事利用普通的HPLC管作为微反应通道，成功地产生了10mmol（图8）的二取代苯乙烯

图8| 硼酸的流动乙烯基化

另一方面，气相色谱 (GC) 光谱的工作原理是逐渐加热混合物，将其分离成单独的成分。 然后，加热的气体通过惰性气体（例如氩气）的柱子，并对相对的混合物组成进行定量。 当分离的物质从柱开口中出现时，它们通常与质谱仪耦合并因此流入该仪器。 顾名思义，质谱法通过质量来识别物质22。 它通常与 HPLC 或 GC 结合使用。 质谱法的工作原理是首先电离感兴趣的分子，然后离子加速流向带负电的板，然后进入磁场并在磁场中偏转。 具有高电荷和小质量的离子偏转最多。 最后，离子进入机器，并在其中被电检测23。 由于质谱仪通常将其质量值报告到至少四位小数24，因此它们被认为在从复杂混合物中识别产品方面非常精确。 Browne 的研究证明了这一点（图 9），其中质谱仪检测到爆炸性重氮化中间体。

图9| 爆炸性重氮化中间体

在线分析技术

在线技术通过将传感器放置在过程容器中来分析流动材料的样本； 红外 (IR) 光谱和紫外 (UV) 光谱是常用的在线分析技术。 红外光谱的工作原理是发射一束红外光，激发某些化合物分子内的键。 然后，这些分子吸收射向滤光片和检测器的光，用于测量和识别分子或其内部的变化26。 尽管该方法被广泛使用，但如果存在多个物质，则由于存在测量副产物、溶剂和金属吸收的重叠峰，因此其准确性较低27。 红外光谱在 Muller 的研究中很有用，它能够在流中快速形成重氮物质28。

另一方面，紫外光谱产生的数据通过将紫外光引导至样品来工作，从而吸收能量——不同波长的吸光度是特定分子的特征，并用于成分分析29。 这些波长可用于确定样品的元素组成。

现代流程工艺还在蒸馏和气体吸收中使用填充塔。 在图 10 中，Ley 使用填充塔来利用亚胺7 的氢化作用。 这也例证了采用流动技术如何解决传统问题，在本例中是在流动系统中使用固体，以提供重要药物和天然产物的可行合成。

图 10 | 亚胺的氢化

流动化学的缺点

尽管流动化学有许多优点，但同样重要的是要注意它的潜在缺点。 尽管根据定义，流动化学是一个连续过程30，但一次只能泵送一定量的反应物。 由于管子尺寸小，这些量也同样小，这导致流量受到限制。 然而，可以通过安装更多泵来克服这一问题，从而增加吞吐量——这被称为“编号”。 此外，由于反应管中的固体堵塞，异质反应混合物通常难以在流动中处理。 这可能是一个问题，特别是从合成化学的角度来看。 这种限制在批处理过程中不太常见，因为它们不限于小管，因此更灵活。 虽然这个问题没有直接的解决方案，但是可以通过在流程中使用可以处理固体的 CSTR 来避免这个问题32。 同样需要注意的是，虽然所有实验室都有批量设备，但只有一些实验室拥有流动设备，这使得流动工艺的实施（尤其是大规模）成为一个昂贵的过程33。 话虽如此，从长远来看，投资流动设备是非常经济的，因为与传统的批量工艺相比，它的效率较高3，这意味着资源消耗更少。 实际上，这对实现工程和科学的可持续性做出了积极贡献。

结论

通过检查流动化学的许多独特品质，可以得出结论，它在当今化学实践中的实施可以彻底改变各个行业的功能。 这已用于多种合成策略，包括与热化学、光化学、电化学、非均相、聚合物合成等相关的反应7。 此外，流动化学可以很容易地与在线/在线分析技术结合，从而实现快速反应成分定量和反应优化。 与间歇式相比，除了提供更安全的替代方案和更有效的反应途径等额外优势外，流动化学还显着降低了复杂工艺的成本。 我们希望本文能够激励后代大规模采用流动化学以实现全球可持续发展。

原英文链接：

https://nhsjs.com/2022/key-differences-between-flow-chemistry-and-traditional-chemical-analysis/