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连续流中通过伸缩光化学硫醇-烯环化序列合成硫代吗啉

2022-08-08 11:19:24

研究人员开发了一种以两步伸缩形式连续流动生成硫代吗啉的程序。关键步骤是半胱胺盐酸盐和氯乙烯作为低成本起始材料的光化学硫醇-烯反应。该反应可以在高浓度 (4 M) 条件下使用少量 (0.1-0.5 mol%) 的 9-fluorenone作为光催化剂进行,从而产生相应的定量产率的half-mustard中间体。随后通过碱介导的环化获得硫代吗啉。通过进行 7 小时(总停留时间 40 分钟)的反应,通过蒸馏分离所需的硫代吗啉,证明了该方法的稳健性。

硫代吗啉 thiomorpholine部分是一个重要的结构基序,由于其有趣的药理学特征,包括抗疟疾、抗生素、抗氧化剂或降血脂活性,它被并入多种活性药物成分中。 一个突出的例子是恶唑烷酮类抗生素 sutezolid,目前正处于治疗耐多药结核病的 2 期临床试验中。由于其改善的治疗潜力,它被认为是 FDA 批准的第一代药物利奈唑胺的有希望的替代品,利奈唑胺是 sutezolid 的吗啉类似物(方案 1)。然而,全民药物研究所对使用 sutezoli 的途径进行了技术经济分析(参见方案 S1),确定硫代吗啉是最重要的成本驱动因素。为了与利奈唑胺具有成本竞争力并因此为低收入和中等收入国家所用,非常需要一种可扩展的从低成本起始材料生产硫代吗啉的路线。

方案 1. 苏替唑胺/利奈唑胺的第一步反应

方案 1. 苏替唑胺/利奈唑胺的第一步反应

硫代吗啉thiomorpholine)的合成方法显示在方案2a中,二乙醇胺通过生成氨基芥子化合物转化为 1 并通过硫化钠处理将其环化(路线 1 和 2)。 以巯基乙酸乙酯和氮丙啶为原料,通过 LiAlH4 还原生成的 thiomorpholin-3-one 得到 1(路线 3)。 另一种策略涉及 2-巯基乙醇与氮丙啶反应,进一步转化为 2-(2-氯乙硫基)乙胺盐酸盐,然后用 Et3N 环化为 1 (路线 4)。 这些过程相当耗时(2-54 小时),在蒸馏后处理或结晶为 HCl 盐后,硫代吗啉的总收率为 44-81%。虽然大多数报道的路线使用低成本的起始材料,但它们也分别产生nitrogen half-mustards,因此在标准实验室环境中大规模生产这些分子将是一个安全挑战。

方案 2. 硫代吗啉的合成

方案 2. 硫代吗啉的合成

基于半胱胺和氯乙烯 (VC) 的硫醇-烯反应,我们受到启发,开发了一种替代的、时间和原子效率高的硫代吗啉连续流动路线。硫醇-烯反应由于其高产率、耐溶剂和氧气以及不存在副产物而属于点击化学的范畴。它们通过自由基机制进行,通常通过紫外线照射或化学添加剂的热解来实现引发。该策略将导致 Asinger 等人报道的相同的half-mustard 2-(2-chloroethylthio)ethylamine hydrochloride中间体。 (路线4,方案2a) 一步,然后在碱性条件下不经分离进一步环化成1(方案2b)。这两种试剂都被认为是低成本的散装材料,半胱胺本身是一种大批量的 FDA 批准药物,确保了稳定的供应。另一方面,VC 是世界上最重要的商品化学品之一,年产量约为1300 万吨。

然而,由于 VC 以压缩、液化气体、剧毒、易燃和第 1 组人类致癌物的形式提供, 并且生成的中间体是half-mustard,因此该过程最好以伸缩连续流动形式进行。反应器持液量少确保在任何给定时间仅存在少量材料,因此,可以在连续流动中安全地处理危险材料。 此外,消除了顶空问题,可以精确计量气态试剂,并且可以将过程从实验室无缝转换为工业规模。 光化学反应通常可以在微反应器的狭窄通道中进行,并结合最先进的发光二极管 (LED) 照射技术。

批量硫醇-烯反应Batch Thiol–Ene Reactions

VC 相比,使用乙酸乙烯酯作为实验室规模上更方便和容易获得的烯烃前体,对热和光化学硫醇 - 烯反应进行了初步研究。甲醇被证明是首选溶剂,因为半胱胺在其他溶剂(例如,MeCN、四氢呋喃、甲苯和 DCM)中的溶解度很差。这些研究表明,当半胱胺用作游离碱时,不会形成预期的 2-氨基乙基硫代乙酸乙酯中间体,但观察到 2-甲基-1,3-噻唑烷是主要产物。值得注意的是,当在其他相同条件下切换到半胱胺盐酸盐时,获得了所需的产物 3。与热反应相比,光化学路线不仅提供了完全转化,而且反应曲线非常干净。 MeOH 中 2 的浓度可以达到 5 M,经过简单的蒸发处理后,光化学方案以 96% 的产率提供了 3(方案 3)。

方案3.盐酸半胱胺与醋酸乙烯酯的硫醇-烯反应

方案3.盐酸半胱胺与醋酸乙烯酯的硫醇-烯反应

掌握了这些信息后,我们接下来将注意力转向 VC,它有望成为在原子经济性、材料可用性和反应性方面优越的烯烃构件。

对于批量优化,将 1.1 equiv VC (bp -13.4 °C) 浓缩成 1 M 盐酸半胱胺 ( 2 ) 在 MeOH 中的溶液。与简单地用 VC 喷射溶液相比,此程序允许更准确的 VC 剂量,这导致顶部空间中的 VC 量更高,因此转化为产品的转化率更低。热(80 °C,30 分钟,5 mol % AIBN)和光化学(室温,30–60 分钟,365 nm)反应的快速比较提供了与醋酸乙烯酯相似的结果:光化学途径被证明是高度选择性的,并通过核磁共振 (NMR) 获得了 2-(2-氯乙硫基) 乙胺盐酸盐 ( 4 ) 的定量产率,而热反应为 83% (方案 4 )。

方案4.盐酸半胱胺与 VC 的硫醇-烯分批反应

方案4.盐酸半胱胺与 VC 的硫醇-烯分批反应

连续流动光化学硫醇-烯反应

我们使用商用板式流动光反应器继续进行连续流动的优化研究。(25)由于我们在2和乙酸乙烯酯的硫醇 - 烯反应过程中遇到堵塞问题,并且在3环化为硫代吗啉时不成功,没有进行进一步的优化研究

对于2和 VC 的硫醇-烯反应,使用了表 1中所示的设置。VC 通过校准的质量流量控制器 (MFC) 进料,允许准确计量气体。由于 VC 以 3 bar 的压缩液化气体形式提供,因此最大出口压力被限制为 1 bar,这阻止了在高于 ca 12 mLn/min 的气体流速下进行反应,因此无法实现更高的吞吐量。此外,背压调节器 (BPR) 的集成是不合适的,很可能导致溶解在溶液中的 VC 更少,停留时间比计算值更短。使用2在 MeOH中的 1 M 溶液,计算出的最大停留时间(27)10 分钟和 365 nm 的照射,提供的 NMR 产率仅为 53-58%(表 1,条目 1 和 2)。通过将温度从 20°C 降低到 6°C,这有利于与乙酸乙烯酯的反应,产率降至 18%(条目 3)。

表 1. 连续流动中 2 与 VC 的光化学硫醇-烯反应的优化研究


flow rates (mL/min)








entry

conc of 2 (M)

9-FL (mol %)

T (°C)

equiv VC

wavelength (nm)

2

VC

NMR yield (%)

1

1


20

1.1

365

0.277

6.6

53

2

1


20

1.0

365

0.277

6.1

58

3

1


6

1.0

365

0.277

6.1

18

4b

1

5

20

1.0

365

0.277

6.1

87

5b

2

5

20

1.0

365

0.277

12.1

93

6c

4

5

20

1.0

365

0.139

12.1

>99

7

4

1

20

1.0

365

0.139

12.1

>99

8

4

0.1

20

1.0

365

0.139

12.1

>99

9

4


20

1.0

365

0.139

12.1

98

10

4

1

20

1.0

405

0.139

12.1

>99

11

4


20

1.0

405

0.139

12.1

54

1. 连续流动中 2 与 VC 的光化学硫醇-烯反应的优化研究

较差的流动性能并不出人意料,因为确定了极低的吸收系数 2(ε = 0.025 Lmol-1 cm-1,在 363 nm,图 1),导致仅吸收约 1% 的入射光由于 0.04 cm 的短路径长度(板的通道尺寸),浓度为 1 M。因此,使用光催化剂似乎是有利的,这是这种光化学反应的常见做法。对于连续流动中的硫醇-烯反应,已经报道了 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮 (DMPA) 作为光引发剂或 Ru(bpy)3(PF6)2 作为光催化剂。 虽然据报道,Ru(bpz)3(PF6)2 通过单电子转移机制催化类似硫醇底物(如半胱氨酸甲酯)的硫醇-烯反应,重要的是避免昂贵的我们方法中的金属催化剂。因此,为了加速这一反应,我们设想使用 9-芴酮 (9-FL) 作为廉价的光催化剂。虽然 9-FL 的 T1 激发态的氧化电位(+0.96 V 对 SCE)足以氧化半胱胺(+0.92 V 对 SCE),它也可能通过能量转移催化作用. 然而,很难通过实验区分这两种途径。

图 1. 2在 MeOH 中不同浓度的吸收光谱。

1. 2在 MeOH 中不同浓度的吸收光谱。

正如预期的那样,添加 5 mol% 的 9-FL 将产率提高到 87%(条目 4)。产率的进一步提高只能通过增加液体底物进料的浓度来实现(条目 5 和 6,)。可达到的最大浓度为 4 M,定量产率为 4。必须注意的是,对于这种高浓度的2,通过超声处理帮助溶解,并且在冷却至室温以下时发生结晶。通常,底物进料的流速保持恒定(0.277 mL/min),VC 的流速相应调整。然而,在 4 M 浓度下,底物进料流速必须降低到 0.139 mL/min,因为 MFC 无法以 24.2 mLn/min 的速率持续输送 VC(由于高流速导致下游压力增加) . 反过来,这将停留时间增加到 20 分钟。

尽管硫醇-烯反应对O 2相当不敏感,但光催化剂可能会被O 2淬灭。因此,液体底物进料含有2, 苯甲酸甲酯作为内标, 9-FL 通过用氩气喷射进行额外脱气 ca。1分钟。有趣的是,无论液体进料是否脱气,都没有观察到反应性的变化(条目 6)。进一步优化表明,敏化剂浓度可以降低到 0.1 mol% (720 mg/L) 而不会影响收率(条目 7 和 8)。值得注意的是,在如此高的底物浓度下,即使没有敏化剂,反应也进行到 98% 的产率(1 M 时为 58%)(条目 9)。此外,9-FL 也可以在更长的波长下被激发。当使用 1 mol% 的 9-FL 时,405 nm 的辐照产生了定量转化,而没有光催化剂,产率下降到 54%(条目 10 对 11)。优化条件下─2的4M解, 1 当量 VC,0.1–5 mol % 9-FL,365 nm,20 分钟停留时间─以 5.9 g/h 的通量生成中间体4 。

有趣的是,在反应器出口观察到气体形成,尽管只使用了等摩尔量的 VC。因此,进行了隔离实验。由于分离的产率与1 H NMR 产率一致,因此没有进行进一步的研究。还必须注意的是,在反应过程中,液体流的体积增加了 17%,导致中间体4的浓度降低为 3.42 M。

硫代吗啉伸缩序列

对于中间体4到硫代吗啉的环化,首先分批进行基础筛选(表 S2)。实现了4的完全转化,通过使用 2 当量的 Et 3 N、DIPEA 或 DBU,在 100 °C 下 5 分钟后获得了 NMR 产率为 86-89% 的硫代吗啉。Asinger 等人成功地将Et 3 N 用于该反应;(8)然而,由于观察到沉淀,该碱基不适用于流式协议。关于成本效率,我们决定探索与 DIPEA 的伸缩硫醇-烯/环化反应。

由于在高于 MeOH 沸点的温度下环化进行得更快,因此安装了设置为 3 bar 的 BPR。由于 VC 气缸的出口压力限制为 1 bar,需要引入一个保持容器来收集硫醇-烯反应的出口流,然后将其进一步泵送以与 2 equiv 的纯 DIPEA 混合(方案 5和图 S16B )。这个容器也起到气体分离器的作用。硫醇-烯反应在表 1条目 8 中描述的条件下进行,使用 0.1 mol% 的 9-FL。我们意识到简单的 T 型混合器不能提供有效的混合,从而导致硫代吗啉产率降低。当在作为混合和反应单元的 T 型混合器之后引入填充有玻璃珠的线圈(PFA,1.6 毫米内径,3.2 毫米外径,填充时的空隙体积为 0.5 毫升)时,观察到与批次相同的结果: 4的完全转化,在 100 °C 和 5 分钟的停留时间下,硫代吗啉的 NMR 产率为 87%。

方案 5. 硫代吗啉的伸缩连续流动程序

方案 5. 硫代吗啉的伸缩连续流动程序

最后,我们进行了长期运行以证明该过程的稳健性。为此,将 9-FL 的浓度增加到 0.5 mol% 以确保在多小时运行中的稳定性能。在处理时间 > 1 小时时遇到上述设置的堵塞问题后,浸入超声波浴中的 7.5 mL 线圈(0.8 mm ID,1.6 mm OD)(38)被用作在 76-78°C 温度下的停留时间单位(图 S16A)。使用此设置,该过程在达到稳定状态后持续 7 小时(方案 5和图 2)。通过 NMR 得到的中间体4和硫代吗啉的产率分别为 ≥98% 和 84%(图 2),这与之前的优化非常匹配。蒸馏后,分离出 12.74 g (54%) 的硫代吗啉,相当于 1.8 g/h 的生产量。分离产率和 NMR 产率之间的差异与蒸馏过程中的损失有关(参见支持信息),在这么小的规模上还没有完全优化。然而,我们预计当更大规模地采用改进的后处理程序时,这些损失将最小化。

图 2. 硫代吗啉的伸缩硫醇-烯/环化序列运行 7 小时。

2. 硫代吗啉的伸缩硫醇-烯/环化序列运行 7 小时。

我们开发了一种连续流动工艺,通过使用容易获得的半胱胺(作为其盐酸盐)和 VC 作为散装材料,以原子和时间高效的方式生成硫代吗啉。伸缩光化学硫醇-烯/环化序列在实验室规模提供硫代吗啉,蒸馏后总分离产率为 54%(84% NMR 产率),与大多数报道的程序(44-81%)相当。此外,与文献中描述的路线相比,这些路线在生产方面可能是最有趣的(路线 2 和 4,方案 2 a)。

这个伸缩序列的关键是连续的光化学硫醇-烯反应,该反应在高浓度条件下(4 M 的2溶液)、少量 9-FL 作为光催化剂(≤0.5 mol%)和4的定量产率进行。由于 VC 气瓶的低压,实验室规模的吞吐量被限制在中间4的最大值 5.9 g/h而对于硫代吗啉,则为 1.8 g/h。为了获得更高的生产能力,最好以液体形式加工 VC,这在聚氯乙烯 (PVC) 生产中很常见。在实验室规模上,这种技术风险太大且不切实际;然而,通过适当的设备,这种反应有可能在生产规模上以连续流动形式安全地扩大规模。已经在生产规模的连续流动中证明了几种光化学反应。

警告VC是一种剧毒、易燃、致癌的气体。与 VC 合作的实验室人员必须熟悉潜在的危害和预防措施。建议使用专用的气体检测仪。

关键词:硫醇-烯反应 硫吗啉 氯乙烯 光化学 连续流动

Synthesis of Thiomorpholine via a Telescoped Photochemical Thiol–Ene/Cyclization Sequence in Continuous Flow 2022)

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00214


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