利用连续流化学合成多替拉韦

人类免疫缺陷病毒 (HIV) 仍然是一项重大的全球公共卫生挑战，迄今为止，世界上约有 3800 万艾滋病毒感染者。美国食品和药物管理局（FDA）批准了许多抗击这一流行病的抗逆转录病毒药物。 HIV 整合酶抑制剂 (INIs) 是最近批准的一类药物，可干扰 HIV 整合酶并抑制其将病毒 DNA 插入人类基因组。 目前，FDA批准的整合酶抑制剂有五种。第一代整合酶抑制剂Raltegravir和elvitegravir，分别于2007年和2012年获得批准，随后新批准的按需第二代整合酶抑制剂dolutegravir（2013年）及其类似物bictegravir于2018年获得批准，以及 cabotegravir，于 2021 年获得批准。考虑到 INI 药物的高需求，特别是世界卫生组织 (WHO) 目前推荐用于 HIV 起始抗逆转录病毒治疗一线治疗的多替拉韦及其即将到期的专利 ，他们的工艺研究引起了很多关注。

研究人员研究了一种用于合成多替拉韦（一种用于治疗 HIV 的活性药物成分 (API)）的高效连续流程。 合成过程从易于获得的苄基保护的吡喃开始，通过连续流动反应器进行六次化学转化。 该流程的显着优势包括将总反应时间从批量的 34.5 小时减少到 14.5 分钟。 通过流程优化，每个反应步骤的总产率显着提高。 该合成的另一个关键特征是伸缩多个步骤。

图1.多替拉韦1结构式

方案1.多替拉韦1的合成路线

通过市售起始材料苄基保护的吡喃，通过 6 个反应步骤成功开发了一种高效的连续流动程序，用于制备多替拉韦1。 据我们所知，尚无关于从吡喃连续流动合成该药物的文献。 总停留时间为 14.5 分钟，通过 HPLC 检测，每个步骤的产率在 71% 至 100% 之间，这与 35 小时的间歇过程相比有所改进，以较低的分离产率（至少为 33%）产生中间体。 本研究最显着的特点是酰胺化反应，成功提出了一种使用偶联试剂的新型连续流酰胺化方法。 可用的文献报道的路线采用通过混合碳酸酐形成酰胺，其中羧酸与氯甲酸乙酯在N-甲基吗啉作为碱存在下反应。 承认本次报告的流程程序是成功的； 然而，在本研究中，没有使用氯甲酸乙酯。 成功证明了偶联试剂库的使用，其中使用 COMU 在最佳条件下使用微反应器在 25 °C 下的总停留时间为 1.5 分钟内实现了多替拉韦苯甲基化酰胺中间体 7。 该过程的另一个关键特征是二酯 3 显着选择性单水解，得到吡啶酮酸 4。事实证明，使用 KOH 和甲醇时，可以在 100 °C、1 分钟停留时间的最佳条件下合成该中间体 –水助溶剂。 重要的是，该化合物也是通过使用更便宜、更环保的碱 KOH 形成吡啶酮 4，从吡喃 3 进行多步合成而获得的。 在总停留时间为 20 分钟、温度为 100 °C 的最佳条件下，所需的 4 达到了 85%。 可以说，这是一个相对较长的时间； 然而，与批量反应地完成这些步骤时的非常长的反应时间和较低的产率相比，这是一个很大的改进。 这进一步凸显了连续流技术在可能无需重新优化的情况下开发多步骤工艺的优势。 此外，还研究了所开发的流合成形成多替拉韦类似物卡博特韦的一般适应性。 经过一些精细研究，该程序可以作为一种替代方法，这将对全球这种按需抗逆转录病毒药物的采购产生影响。 该方法可能适用于分别合成多替拉韦类似物卡博特拉韦和比克替拉韦。

Synthesis of Dolutegravir Exploiting Continuous Flow Chemistry （2023）

https://doi.org/10.1021/acs.joc.3c01365